Xeloda 500mg điều trị ung thư vú

Xem thêm

Thuốc Xeloda chỉ định điều trị trong các trường hợp sau:

Ung thư vú

Xeloda phối hợp với docetaxel được chỉ định để điều trị những bệnh nhân ung thư vú tiến triển tại chỗ hoặc di căn sau khi thất bại với hóa trị liệu độc tế bào. Liệu pháp điều trị trước đây bao gồm anthracycline. Xeloda cũng được chỉ định như đơn trị liệu cho điều trị những bệnh nhân ung thư vú tiến triển tại chỗ hoặc di căn sau khi thất bại với chế độ hóa trị bao gồm anthracycline và taxane hoặc cho những ung thư khác mà không có chỉ định dùng anthracycline.

Ung thư đại tràng, ung thư đại trực tràng

Xeloda được chỉ định điều trị hỗ trợ cho những bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn III (giai đoạn Duke C) sau phẫu thuật.

Xeloda được chỉ định điều trị cho những bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn.

Ung thư dạ dày

Xeloda phối hợp với hợp chất platin được chỉ định điều trị bước một cho những bệnh nhân ung thư dạ dày-thực quản tiến triển.

Cách dùng – liều dùng của thuốc Xeloda 500mg

Cách dùng

Thuốc dùng đường uống, nên uống Xeloda với nước trong vòng 30 phút sau khi ăn.

Liều dùng

Ung thư đại trực tràng và ung thư vú

Liều đơn trị được khuyến cáo của Xeloda là 1250mg/m² dùng hai lần mỗi ngày (sáng và tối; tương đương với 2500mg/m² tổng liều mỗi ngày) trong 14 ngày, sau đó là 7 ngày nghỉ thuốc.

Điều trị kết hợp:

Ung thư vú:

Trong trường hợp phối hợp với docetaxel, liều khởi đầu khuyến cáo của Xeloda là 1250mg/m² hai lần mỗi ngày trong hai tuần sau đó là một tuần nghỉ, phối hợp với docetaxel 75mg/m² truyền tĩnh mạch trong vòng 1 giờ mỗi ba tuần.

Theo hướng dẫn sử dụng của docetaxel, thuốc chuẩn bị nên bắt đầu trước khi dùng docetaxel ở những bệnh nhân dùng Xeloda phối hợp với docetaxel.

Ung thư dạ dày và ung thư đại trực tràng

Trong trường hợp điều trị phối hợp, liều khuyến cáo của Xeloda là 800 tới 1000mg/m² dùng hai lần mỗi ngày trong hai tuần, sau đó 7 ngày nghỉ thuốc, hoặc 625mg/m² 2 lần mỗi ngày khi điều trị liên tục (xem phần Hiệu quả/Các nghiên cứu lâm sàng). Các thuốc sinh phẩm khi điều trị kết hợp với Xeloda không làm ảnh hưởng tới liều khởi đầu của Xeloda. Ở những bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn III, điều trị bổ trợ được khuyến cáo trong thời gian tổng cộng 6 tháng.

Thuốc chuẩn bị trước để đảm bảo đủ nước và chống nôn phù hợp theo thông tin sản phẩm cisplatin hoặc oxaliplatin nên dùng trước khi dùng cisplatin hoặc oxaliplatin cho những bệnh nhân điều trị kết hợp Xeloda với cisplatin hoặc oxaliplatin.

Liều Xeloda được tính theo diện tích bề mặt cơ thể. Cách tính liều chuẩn và giảm liều cho liều khởi đầu Xeloda 1250 mg/m².

	Mức liều 1250 mg/m2 (hai lần mỗi ngày)
	Đủ liều 1250 mg/m2	Số viên 500 mg mỗi lần dùng (mỗi lần dùng vào buổi sáng và buổi tối)	Giảm liều (75%) 950 mg/m2	Giảm liều (50%) 625 mg/m2
Diện tích bề mặt cơ thể (m2)	Liều mỗi lần dùng (mg)	500 mg	Liều mỗi lần dùng (mg)	Liều mỗi lần dùng (mg)
≤ 1,26	1500	3	1150	800
1,27- 1,38	1650	3	1300	800
1,39 – 1,52	1800	3	1450	950
1,53 – 1,66	2000	4	1500	1000
1,67 – 1,78	2150	4	1650	1000
1,79 – 1,92	2300	4	1800	1150
1,93 – 2,06	2500	5	1950	1300
2,07 – 2,18	2650	5	2000	1300
≥ 2,19	2800	5	2150	1450

Liều Xeloda được tính theo diện tích bề mặt cơ thể. Cách tính liều chuẩn và giảm liều cho liều khởi đầu Xeloda 1000 mg/m².

	Mức liều 1000 mg/m2 (hai lần mỗi ngày)
	Đủ liều 1000 mg/m2	Số viên 500 mg mỗi lần dùng (mỗi lần dùng vào buổi sáng và buổi tối)	Giảm liều (75%) 750 mg/m2	Giảm liều (50%) 500 mg/m2
Diện tích bề mặt cơ thể (m2)	Liều mỗi lần dùng (mg)	500 mg	Liều mỗi lần dùng (mg)	Liều mỗi lần dùng (mg)
≤ 1,26	1150	3	800	600
1,27- 1,38	1300	3	1000	600
1,39 – 1,52	1450	3	1100	750
1,53 – 1,66	1600	4	1200	800
1,67 – 1,78	1750	4	1300	800
1,79 – 1,92	1800	4	1400	900
1,93 – 2,06	2000	5	1500	1000
2,07 – 2,18	2150	5	1600	1050
≥ 2,19	2300	5	1750	1100

Điều chỉnh liều trong quá trình điều trị

Điều chỉnh chung:

Độc tính do dùng Xeloda có thể kiểm soát bằng việc điều trị triệu chứng và/hoặc sự thay đổi liều Xeloda (ngừng điều trị hoặc giảm liều). Một khi liều đã bị giảm thì không nên tăng ở lần sau đó.

Những độc tính được bác sĩ điều trị cân nhắc là gần như không nghiêm trọng hoặc đe dọa mạng sống thì điều trị có thể được tiếp tục với liều ban đầu mà không cần giảm hoặc ngưng liều.

Không khuyến cáo thay đổi liều cho các tác dụng ngoại ý độ 1. Nên ngừng điều trị với Xeloda nếu các tác dụng ngoại ý độ 2 hoặc 3 xảy ra. Khi các tác dụng ngoại ý được hồi phục hoặc giảm xuống độ 1, nên bắt đầu điều trị lại với Xeloda với liều ban đầu hoặc điều chỉnh liều theo bảng 3. Nếu xảy ra các tác dụng ngoại ý độ 4, nên ngừng tạm thời hoặc ngừng vĩnh viễn điều trị cho đến khi các tác dụng ngoại ý được hồi phục hoặc giảm xuống độ 1, và có thể điều trị lại sau đó với liều bằng 50% liều ban đầu. Những bệnh nhân dùng Xeloda nên được thông báo về việc ngừng điều trị ngay lập tức nếu xuất hiện độc tính mức độ trung bình hoặc xấu hơn. Không được thay thế liều Xeloda không dùng vì độc tính.

Huyết học:

Không nên điều trị Xeloda ở những bệnh nhân có lượng bạch cầu đa nhân trung tính ban đầu <1,5 x 109/l và/hoặc tiểu cầu <100 x 109/l. Nếu những đánh giá xét nghiệm đột xuất trong suốt một liệu trình điều trị cho thấy độc tính về huyết học là độ 3 hay độ 4, thì nên được ngừng điều trị Xeloda.

Bảng sau cho thấy sự thay đổi liều được khuyến cáo sau khi xuất hiện độc tính với Xeloda:

Mức độc tính theo NCIC*	Thay đối liều trong một liệu trình điều trị	Điều chỉnh liều cho liệu trình tiếp theo (% của liều khởi đầu)
Độ 1	Duy trì liều	Duy trì liều
Độ 2
xuất hiện lần đầu	Ngừng cho đến khi hồi phục về mức độ 0 – 1	100%
xuất hiện lần 2		75%
xuất hiện lần 3		50%
xuất hiện lần 4	Ngừng điều trị vĩnh viễn
Độ 3
xuất hiện lần đầu	Ngừng cho đến khi hồi phục về mức độ 0 – 1	75%
xuất hiện lần 2		50%
xuất hiện lần 3	Ngừng điều trị vĩnh viễn
Độ 4
xuất hiện lần đầu	ngừng điều trị vĩnh viễn hoặc nếu bác sĩ cho rằng việc điều trị sẽ mang lại lợi ích tốt nhất cho bệnh nhân thì tiếp tục, ngừng thuốc cho đến khi hồi phục về mức độ 0 -1	50%
xuất hiện lần 2	Ngừng điều trị vĩnh viễn

Tiêu chí độc tính thường gặp theo nhóm thử nghiệm lâm sàng của Viện ung thư quốc gia Canada (NCIC CTG) (phiên bản 1) hoặc tiêu chí thuật ngữ chung cho tác dụng ngoại ý (CTCAE) của Chương trình đánh giá điều trị Ung thư, Viện ung thư quốc gia Mỹ, phiên bản 3.0. Cho hội chứng bàn tay – bàn chân và tăng bilirubin máu.

Điều trị kết hợp

Điều chỉnh liều của Xeloda do độc tính khi Xeloda kết hợp với các thuốc khác nên dựa theo bảng 7 phía trên cho Xeloda và theo thông tin kê toa của các thuốc khác một cách thích hợp nhất.

Khi bắt đầu một liệu trình điều trị, nếu hoãn điều trị được chỉ định cho cả Xeloda hoặc các thuốc khác, thì sau đó nên hoãn tất cả thuốc cho đến khi có những yêu cầu được dùng tất cả thuốc trở lại.

Trong suốt một liệu trình điều trị những độc tính được cân nhắc bởi bác sĩ điều trị mà không liên quan đến Xeloda (ví dụ: độc tính thần kinh, độc tính ở tai, độc tính thần kinh cảm giác, ứ dịch (tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng ngoài tim hoặc cổ chướng, chảy máu, thủng đường tiêu hóa, protein niệu, tăng huyết áp), điều trị Xeloda nên được tiếp tục và điều chỉnh liều của các thuốc khác dựa vào thông tin kê toa một cách thích hợp.

Nếu các thuốc khác phải ngừng điều trị vĩnh viễn, thì điều trị Xeloda có thể được bắt đầu lại nếu có các yêu cầu để việc dùng trở lại Xeloda.

Khuyến cáo này được áp dụng cho tất cả những chỉ định và cho tất cả dân số đặc biệt.

Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt

Bệnh nhân bị suy gan do di căn gan

Những bệnh nhân bị suy gan nhẹ tới trung bình do di căn gan, không cần phải điều chỉnh liều khởi đầu. Tuy nhiên, nên theo dõi những bệnh nhân này một cách cẩn thận (xem phần Dược động học trong dân số đặc biệt và phần Cảnh báo). Những bệnh nhân bị suy gan nặng chưa được nghiên cứu.

Bệnh nhân bị suy thận

Capecitabine chống chỉ định ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinine dưới 30ml/phút [Cockroft và Gault] tại thời điểm bắt đầu điều trị). Tỷ lệ phản ứng bất lợi độ 3 hoặc 4 trên bệnh nhân suy thận vừa (độ thanh thải creatinine 30 – 50ml/phút ở thời điểm bắt đầu điều trị) tăng so với tổng dân số.

Trên những bệnh nhân bị suy thận trung bình (độ thanh thải creatinine 30 – 50 ml/phút [theo Cockroft và Gault]), tại thời điểm bắt đầu điều trị, người ta khuyến cáo nên giảm còn 75% liều ban đầu nếu liều ban đầu là 1250mg/m². Trên những bệnh nhân suy thận trung bình, không cần điều chỉnh liều ban đầu nếu liều ban đầu ở mức 1000mg/m². Trên những bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinine là 51 – 80 ml/phút ở thời điểm bắt đầu điều trị) không cần điều chỉnh liều ban đầu.

Nên theo dõi cẩn thận và ngừng điều trị ngay lập tức nếu bệnh nhân có các tác dụng ngoại ý độ 2, 3, hoặc 4 trong thời gian điều trị và sau đó điều chỉnh liều như đã chỉ dẫn ở bảng 7 trên. Nên tạm ngừng điều trị Xeloda, nếu độ thanh thải creatinin giảm dưới 30 ml/phút. Điều chỉnh liều cho những bệnh nhân bị suy thận mức độ trung bình áp dụng cho cả việc điều trị đơn thuần và kết hợp. Để tính toán liều lượng, xem bảng 5 và 6.

Trẻ em: Tính an toàn và hiệu quả của Xeloda ở trẻ em chưa được thành lập.

Người già:

Không cần điều chỉnh liều khởi đầu khi điều trị Xeloda đơn trị. Tuy nhiên các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng có liên quan đến điều trị độ 3 hoặc 4 xuất hiện thường xuyên hơn ở những bệnh nhân trên 80 tuổi so với những bệnh nhân trẻ hơn.

Khi điều trị Xeloda kết hợp với các thuốc khác, bệnh nhân lớn tuổi ≥ 65 tuổi từng trải qua những tác dụng thuốc ngoại ý (ADRs) độ 3 và độ 4 nhiều hơn những bệnh nhân trẻ tuổi, ADRs sẽ dẫn đến ngừng tạm thời điều trị. Nên theo dõi cẩn thận những bệnh nhân lớn tuổi.

Khi điều trị Xeloda kết hợp với docetaxel, tỉ lệ các tác dụng ngoại ý có liên quan đến điều trị độ 3 hoặc 4 và các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng tăng được ghi nhận ở những bệnh nhân trên 60 tuổi hoặc hơn. Với những bệnh nhân 60 tuổi hoặc hơn được điều trị phối hợp Xeloda với docetaxel, nên giảm liều khởi đầu xuống còn 75% (950mg/m² hai lần mỗi ngày).

Với những bệnh nhân 65 tuổi hoặc hơn được điều trị phối hợp Xeloda với irinotecan, nên giảm liều khởi đầu xuống còn 800mg/m² hai lần mỗi ngày.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Làm gì khi quên 1 liều?

Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Không dùng thuốc Xeloda 500mg trong trường hợp sau

Thuốc Xeloda chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Xeloda được chống chỉ định trên những bệnh nhân được biết là quá mẫn với capecitabine hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Xeloda được chống chỉ định trên những bệnh nhân có tiền sử các phản ứng nghiêm trọng và không dự đoán trước với fluoropyrimidine hoặc được biết là quá mẫn với fluorouracil.
• Phụ nữ có thai và cho con bú.
• Bệnh nhân giảm bạch cầu, bạch cầu trung tính và tiểu cầu nặng.
• Không nên dùng Xeloda cùng với sorivudine hoặc các chất tương tự có liên quan về mặt hóa học, như là brivudine.
• Xeloda được chống chỉ định trên những bệnh nhân bị suy gan nặng (Child Pugh C).
• Xeloda được chống chỉ định trên những bệnh nhân bị suy thận nặng (độ thanh thải creatinine giảm dưới 30 ml/phút).
• Nếu có chống chỉ định của bất kỳ thuốc nào trong điều trị kết hợp, thì không dùng thuốc đó.

Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc Xeloda 500mg

Cảnh báo

Các độc tính giới hạn liều dùng bao gồm tiêu chảy, đau bụng, buồn nôn, viêm miệng và hội chứng tay chân (phản ứng trên da ở tay chân, vết ban đỏ mất cảm giác ở lòng bàn tay-bàn chân). Hầu hết các tác dụng phụ có thể hồi phục và không yêu cầu ngừng điều trị vĩnh viễn, mặc dù có thể cần ngừng thuốc tạm thời hoặc giảm liều.

Tiêu chảy: Xeloda có thể gây tiêu chảy, đôi khi nặng. Bệnh nhân bị tiêu chảy nặng nên được theo dõi cẩn thận và nếu bị mất nước, nên bù nước và điện giải. Nên bắt đầu điều trị tiêu chảy chuẩn (ví dụ loperamide), bằng các thuốc thích hợp càng sớm càng tốt. Giảm liều nên được áp dụng khi cần thiết (xem phần Liều lượng và Cách dùng).

Mất nước: Mất nước nên được ngăn chặn hoặc điều chỉnh đúng lúc. Những bệnh nhân chán ăn, suy nhược, buồn nôn, nôn hoặc tiêu chảy có thể mất nước một cách nhanh chóng.

Mất nước có thể gây ra suy thận cấp, đặc biệt ở bệnh nhân có chức năng thận bị tổn thương trước đó hoặc khi capecitabine được dùng đồng thời với các thuốc đã được biết là có độc tính trên thận. Tử vong do suy thận đã được báo cáo trong những tình huống này, xem mục Sau khi lưu hành thị trường, Tác dụng ngoại ý.

Nếu mất nước độ 2 (hoặc cao hơn) xuất hiện, nên ngừng điều trị Xeloda ngay lập tức và mất nước được hiệu chỉnh. Không nên điều trị lại cho đến khi bệnh nhân vẫn còn mất nước và bất kỳ nguyên nhân sớm nào gây ra phải được hiệu chỉnh hoặc kiểm soát. Nên điều chỉnh liều cho những tác dụng ngoại ý đến sớm khi cần thiết (xem phần Liều lượng và Cách dùng).

Thiếu hụt dihyropyrimidine dehydrogenase (DPD): Độc tính liên quan đến 5-fluorouracil nghiêm trọng, không mong đợi, hiếm gặp (ví dụ: viêm miệng, tiêu chảy, viêm niêm mạc, giảm bạch cầu trung tính và độc tính trên thần kinh) được quy cho sự thiếu hụt hoạt tính DPD. Với những bệnh nhân có hoạt tính DPD thấp hoặc không có hoạt tính DPD (enzym giáng hóa fluorouracil), tăng nguy cơ bị các phản ứng có hại nghiêm trọng, đe dọa tính mạng hoặc gây tử vong của fluorouracil. Những bệnh nhân có đột biến đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép tại vị trí (locus) của gen DPYD gây mất hoàn toàn hoặc phần lớn hoạt tính DPD có nguy cơ cao nhất bị độc tính đe dọa tính mạng hoặc gây tử vong và không nên sử dụng Xeloda. Không có mức liều nào đã được chứng minh là an toàn cho những bệnh nhân mất hoàn toàn hoạt tính DPD.

Với những bệnh nhân thiếu hụt một phần DPD, khi lợi ích của Xeloda được coi là vượt trội so với nguy cơ (đã tính toán đến khả năng sử dụng phác đồ hóa trị liệu thay thế không có fluoropyrimidin), những bệnh nhân này phải được điều trị rất thận trọng, bắt đầu với mức liều thấp hơn đáng kể mức liều bình thường và giám sát thường xuyên sau đó, hiệu chỉnh liều theo độc tính.

Đối với những bệnh nhân thiếu hụt DPD nhưng chưa được nhận biết trước đó, khi được điều trị với capecitabine những độc tính đe dọa tính mạng tương tự như độc tính cấp khi sử dụng quá liều có thể xảy ra. Khi xuất hiện độc tính cấp mức độ 2-4, cần ngừng thuốc ngay lập tức. Cân nhắc ngừng thuốc vĩnh viễn dựa trên đánh giá lâm sàng về thời gian tiềm tàng, thời gian duy trì và mức độ nghiêm trọng của những độc tính được ghi nhận (xem mục Quá liều).

Thận trọng

Độc tính trên tim mạch ghi nhận được ở Xeloda cũng tương tự độc tính ghi nhận được ở các fluorinated pyrimidine khác. Những độc tính này bao gồm nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, rối loạn nhịp tim, ngừng tim, suy tim và thay đổi về điện tâm đồ. Những tác dụng ngoại ý này thường gặp hơn ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh mạch vành.

Xeloda có thể gây ra các phản ứng da nghiêm trọng như hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử nhiễm độc thượng bì (TEN), xem mục Sau khi lưu hành thị trường, Tác dụng ngoại ý. Xeloda nên được ngưng sử dụng vĩnh viễn trên những bệnh nhân bị phản ứng da nghiêm trọng, mà nguyên nhân của phản ứng da đó nhiều khả năng là do việc sử dụng Xeloda.

Xeloda có thể gây ra hội chứng bàn tay-bàn chân (rối loạn cảm giác đỏ da lòng bàn tay-bàn chân hoặc gây ban đỏ đầu chi do hóa trị liệu) là độc tính da. Hội chứng bàn tay, bàn chân dai dẳng hoặc nghiêm trọng (từ mức độ 2 trở lên) có thể dẫn đến mất vân tay, điều này làm ảnh hưởng đến việc nhận diện bệnh nhân. Với những bệnh nhân bị di căn đang điều trị Xeloda đơn thuần, trung vị thời gian để xuất hiện độc tính là 79 ngày (trong khoảng 11 đến 360 ngày), mức độ từ độ 1 đến 3. Hội chứng bàn tay-bàn chân độ 1 được xác định bởi tê, rối loạn cảm giác/dị cảm, kiến bò, hoặc ban đỏ ở tay và/hoặc chân và/hoặc không cảm thấy thoải mái nhưng không ảnh hưởng đến các hoạt động bình thường. Độ 2 được xác định là ban đỏ và sưng tay và/hoặc chân gây đau và/hoặc không thoải mái ảnh hưởng đến các hoạt động của cuộc sống hàng ngày của bệnh nhân. Độ 3 được xác định là sự tróc vảy da, loét, mụn nước hoặc đau nhiều ở tay và/hoặc chân và/hoặc rất khó chịu khiến bệnh nhân không thể làm việc hoặc thực hiện các hoạt động thông thường hàng ngày. Nếu xảy ra hội chứng bàn tay-bàn chân độ 2 hoặc 3, nên ngừng dùng Xeloda cho đến khi các trường hợp hồi phục hoặc giảm xuống độ 1. Sau khi xuất hiện hội chứng bàn tay-bàn chân độ 3, nên giảm liều tiếp theo của Xeloda (xem phần Liều lượng và Cách dùng). Khi sử dụng kết hợp Xeloda và cisplatin, sử dụng vitamin B6 (pyridoxine) không được khuyến khích cho triệu chứng hoặc điều trị dự phòng thứ phát của hội chứng bàn tay-bàn chân, bởi vì các báo cáo đã công bố có thể làm giảm hiệu quả của cisplatin.

Có một số bằng chứng cho thấy dexpanthenol hiệu quả trong việc dự phòng hội chứng bàn tay – bàn chân ở những bệnh nhân được điều trị bằng Xeloda.

Suy gan: Do không có dữ liệu an toàn và hiệu quả trên những bệnh nhân bị suy gan, việc sử dụng capecitabine nên được theo dõi cẩn thận ở những bệnh nhân có rối loạn chức năng gan từ nhẹ đến trung bình, bất kể có hay không có di căn gan. Capecitabine có thể gây tăng bilirubin máu. Nên ngừng dùng Xeloda nếu bilirubin tăng >3,0 x ULN (giới hạn trên của mức bình thường) có liên quan đến điều trị hoặc men gan aminotransferase (ALT, AST) tăng >2,5 x ULN có liên quan đến điều trị. Có thể bắt đầu điều trị lại khi bilirubin giảm xuống ≤3,0 x ULN hoặc aminotransferase gan giảm xuống ≤2,5 x ULN.

Suy thận: Tỷ lệ phản ứng không mong muốn độ 3 hoặc 4 trên bệnh nhân suy thận vừa (độ thanh thải creatinine 30-50 mL/phút) tăng lên so với tổng dân số.

Trong một nghiên cứu tương tác thuốc với warfarin liều đơn, AUC trung bình của S-warfarin tăng nhiều (+ 57%). Những kết quả này cho thấy sự tương tác thuốc có thể do capecitabine ức chế hệ thống isoenzyme cytochrome P450 2C9. Những bệnh nhân dùng Xeloda kết hợp với thuốc chống đông dạng uống dẫn xuất của coumarin phải được theo dõi cẩn thận về hiệu quả chống đông của thuốc (INR hoặc thời gian prothrombin) và điều chỉnh liều thuốc chống đông cho phù hợp (xem phần Tương tác).

Tăng hoặc hạ calci máu: Đã có những báo cáo về tình trạng tăng hoặc giảm calci trong máu trong quá trình điều trị bằng capecitabine. Thận trọng với những bệnh nhân trước đó đã có tiền sử tăng hoặc hạ calci máu.

Bệnh lý thần kinh trung ương hoặc ngoại vi: Thận trọng với những bệnh nhân có bệnh lý thần kinh trung ương hoặc ngoại vi, ví dụ: bệnh lý thần kinh hoặc di căn não.

Đái tháo đường và rối loạn điện giải: Thận trọng với những bệnh nhân đái tháo đường và rối loạn điện giải vì những bệnh này có thể bị nặng lên trong khi điều trị capecitabine.

Biến chứng trên mắt: Bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận biến chứng trên mắt như: rối loạn giác mạc và viêm giác mạc, đặc biệt là nếu họ có tiền sử rối loạn mắt. Điều trị các rối loạn về mắt nên được bắt đầu khi xuất hiện các biểu hiện lâm sàng phù hợp.

Phản ứng da nặng: Xeloda có thể gây ra các phản ứng da nặng như hội chứng Stevens-Johnson và độc hoại tử biểu bì. Nên ngừng điều trị bằng Xeloda vĩnh viễn ở những bệnh nhân đã từng bị phản ứng da nghiêm trọng trong quá trình điều trị.

Cảnh báo chung: Bệnh nhân được điều trị bằng Xeloda nên được theo dõi cẩn thận về độc tính. Phần lớn các tác dụng ngoại ý có thể hồi phục và không yêu cầu phải ngừng thuốc vĩnh viễn, mặc dù vẫn cần phải ngừng thuốc hoặc giảm liều (xem phần Liều lượng và Cách dùng).

Sử dụng ở đối tượng đặc biệt

Người già: Trong số những bệnh nhân ung thư đại trực tràng tuổi từ 60 – 79 nhận điều trị Xeloda đơn thuần cho di căn xa, xuất độ độc tính đường tiêu hóa tương tự trong dân số chung. Những bệnh nhân 80 tuổi hoặc hơn, có tỉ lệ lớn hơn những tác dụng ngoại ý đường tiêu hóa độ 3, độ 4, như tiêu chảy, buồn nôn và nôn ói (xem phần Hướng dẫn liều dùng đặc biệt). Khi điều trị Xeloda kết hợp với các thuốc khác, bệnh nhân lớn tuổi ≥65 tuổi từng có qua những phản ứng thuốc ngoại ý (ADRs) độ 3 và độ 4 nhiều hơn những bệnh nhân trẻ tuổi, ADRs sẽ dẫn đến tạm ngừng điều trị. Khi điều trị Xeloda kết hợp với docetaxel, tỉ lệ các tác dụng ngoại ý có liên quan đến điều trị độ 3 hoặc 4, các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng và rút lui điều trị sớm do các tác dụng ngoại ý tăng được ghi nhận ở những bệnh nhân 60 tuổi hoặc hơn, so với bệnh nhân nhỏ hơn 60 tuổi.

Suy thận: Các bác sĩ nên kiểm tra cẩn thận khi dùng Xeloda cho những bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Như đã thấy với 5-FU, xuất độ những tác dụng ngoại ý độ 3, độ 4 liên quan đến điều trị thì nhiều hơn ở bệnh nhân suy thận mức độ trung bình (độ thanh thải creatinine 30 – 50 ml/phút).

Suy gan: Những bệnh nhân suy gan nên theo dõi cẩn thận khi điều trị với Xeloda. Suy gan không do di căn gan hoặc suy gan nặng do tác động của Xeloda thì không được biết.

Tác dụng không mong muốn khi dùng thuốc Xeloda 500mg

Tương tác thuốc và các dạng tương tác khác

Thuốc chống đông máu coumarin: Đã ghi nhận các thông số đông máu thay đổi và/hoặc chảy máu ở những bệnh nhân dùng Xeloda cùng với các thuốc chống đông dẫn xuất coumarin như warfarin và phenprocoumon. Những tác dụng phụ này xảy ra trong vài ngày và kéo dài tới vài tháng sau khi điều trị Xeloda và trong một số ít trường hợp, trong một tháng sau khi ngừng Xeloda. Trong một nghiên cứu tương tác lâm sàng, sau khi dùng warfarin liều đơn 20mg, việc điều trị Xeloda làm tăng AUC của S-warfarin khoảng 57% và giá trị INR tăng 91%. Những bệnh nhân dùng các thuốc chống đông dẫn xuất của coumarin cùng với Xeloda nên được theo dõi cẩn thận về những thay đổi các thông số đông máu của họ (PT hoặc INR) và phải điều chỉnh liều thuốc chống đông cho phù hợp.

Cơ chất của Cytochrome P-450 2C9: Không có các nghiên cứu tương tác thuốc với thuốc chính thức được tiến hành với capecitabine và các thuốc khác được biết là chuyển hóa bởi isoenzyme cytochrome P450 2C9. Nên theo dõi cẩn thận khi Xeloda dùng cùng với những thuốc này.

Phenytoin: Nồng độ huyết tương của phenytoin tăng được ghi nhận trong khi dùng Xeloda cùng với phenytoin. Chưa có nghiên cứu tương tác thuốc với thuốc chính thức nào được tiến hành với phenytoin, nhưng cơ chế tương tác thuốc được cho là capecitabine ức chế hệ thống isoenzyme CYP2C9. Những bệnh nhân dùng phenytoin cùng với Xeloda nên được theo dõi cẩn thận vì nồng độ huyết tương của phenytoin tăng.

Tương tác thuốc-thức ăn: Trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân được hướng dẫn uống Xeloda trong vòng 30 phút sau khi ăn. Vì dữ liệu hiện nay về tính an toàn và hiệu quả dựa trên việc dùng cùng với thức ăn, nên sử dụng Xeloda cùng với thức ăn.

Thuốc kháng acid: Tác động của hydroxide nhôm và thuốc kháng acid có chứa magnesium hydroxide lên dược động học của capecitabine đã được nghiên cứu trên những bệnh nhân ung thư. Nồng độ huyết tương của capecitabine và một chất chuyển hóa (5’DFCR) tăng ít; không thấy tác động lên ba chất chuyển hóa chính (5’DFUR, 5-FU và FBAL).

Acid folinic/acid folic: Một nghiên cứu phối hợp capecitabine và acid folinic đã chỉ ra rằng acid folinic không ảnh hưởng nghiêm trọng lên dược động học của capecitabine và các chất chuyển hóa của nó. Tuy nhiên, acid folinic có tác động lên dược lực học của capecitabine và độc tính của capecitabine có thể tăng lên bởi acid folic: liều dung nạp tối đa (MTD) của capecitabine điều trị đơn độc khi sử dụng phác đồ không liên tục là 3000mg/m² mỗi ngày, trong khi đó liều dung nạp tối đa của capecitapine chỉ là 2000mg/m² mỗi ngày khi sử dụng kết hợp với acid folinic (30mg uống). Độc tính tăng cường có thể liên quan khi chuyển đổi từ phác đồ 5-FU/LV sang phác đồ capecitabine. Điều này cũng có thể liên quan với việc bổ sung acid folic do thiếu hụt folate do sự giống nhau giữa acid folinic và acid folic.

Sorivudine và các thuốc tương tự: Tương tác thuốc-thuốc có ý nghĩa lâm sàng giữa sorivudine và 5-FU, do sorivudine ức chế dihydropyrimidine dehydrogenase, đã được mô tả trong y văn. Tương tác này, dẫn tới tăng độc tính của dihydropyrimidine dehydrogenase, có thể nguy hiểm đến tính mạng. VÌ vậy, không nên dùng Xeloda với sorivudine hoặc các thuốc tương tự có liên quan về mặt hóa học, như brivudine (xem phần Chống chỉ định). Cần đợi ít nhất 4 tuần sau khi kết thúc điều trị với sorivudine hoặc các thuốc tương tự có liên quan về mặt hoá học như brivudine trước khi bắt đầu trị liệu với Xeloda.

Oxaliplatin: Không có khác biệt có ý nghĩa lâm sàng khi tiếp xúc với capecitabine hoặc các chất chuyển hóa, platinum tự do hoặc platinum toàn phần xuất hiện khi capecitabine và oxaliplatin được dùng trong điều trị kết hợp, có hoặc không có bevacizumab.

Bevacizumab: Không có tác động có ý nghĩa lâm sàng của bevacizumab lên các thông số dược động học của capecitabine hoặc các chất chuyển hóa của nó.

Allopurinol: Đã quan sát thấy tương tác giữa allopurinol với 5-FU có thể làm giảm hiệu quả của 5-FU. Nên tránh việc sử dụng đồng thời allopurinol với capecitabine.

Interferon alpha: Liều dung nạp tối đa của capecitabine là 2000mg/m² mỗi ngày khi kết hợp với interferon alpha-2a (3 MIU/m² mỗi ngày) so với 3000mg/m² mỗi ngày khi sử dụng đơn độc capecitabine.

Xạ trị: Liều dung nạp tối đa của capecitabine điều trị đơn độc khi sử dụng phác đồ không liên tục là 3000mg/m² mỗi ngày, trong khi đó, khi kết hợp với xạ trị trong điều trị ung thư trực tràng, liều dung nạp tối đa của capecitabine là 2000mg/m² mỗi ngày bằng cách sử dụng phác đồ liên tục hoặc từ thứ Hai đến thứ Sáu đối với phác đồ 6 tuần xạ trị.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ mang thai:

Ảnh hưởng tới phụ nữ có thai mức độ D.

Không có nghiên cứu nào trên phụ nữ có thai dùng Xeloda; tuy nhiên, dựa vào các đặc tính dược học và độc tính, có thể thấy rằng Xeloda có thể gây hại cho thai nếu được dùng cho phụ nữ có thai. Trong các nghiên cứu độc tính sinh sản trên động vật, dùng capecitabine gây chết phôi và quái thai. Những bằng chứng này có thể xảy ra ở những dẫn xuất của fluoropyrimidine. Capecitabine được cho rằng có khả năng gây quái thai ở người. Capecitabine chống chỉ định trong thời kỳ mang thai. Không nên dùng Xeloda trong khi mang thai. Nếu dùng Xeloda trong khi mang thai hoặc nếu bệnh nhân có thai trong khi dùng thuốc này, phải thông báo cho bệnh nhân biết nguy cơ tiềm ẩn cho thai. Nên khuyên những phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ tránh mang thai trong khi điều trị với Xeloda.

Phụ nữ cho con bú:

Không biết liệu thuốc được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Trong một nghiên cứu cho chuột đang cho con bú uống Xeloda liều đơn, một lượng đáng kể các chất chuyển hóa của capecitabine được bài tiết trong sữa. Nên ngừng cho con bú trong quá trình điều trị Xeloda.

Ảnh hưởng của thuốc tới khả năng lái xe và vận hành máy móc

Capecitabin có thể gây chóng mặt, mệt mỏi và buồn nôn; bệnh nhân dùng thuốc này cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy.

Quá liều và cách xử trí

Biểu hiện của quá liều cấp tính bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm niêm mạc, kích thích và chảy máu đường tiêu hóa, và suy tủy.

Việc điều trị quá liều nên bao gồm điều trị thông thường và các can thiệp về y khoa hỗ trợ nhằm chữa trị những triệu chứng lâm sàng đang hiện diện và phòng những biến chứng có thể xảy ra.

Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho Trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm Y tế địa phương gần nhất.

Hạn dùng và bảo quản Xeloda 500mg

Nguồn gốc, xuất xứ Xeloda 500mg

 

Dược lực học

Capecitabine là dẫn xuất fluoropyrimidine carbamate được điều chế để dùng đường uống, là thuốc độc tế bào được hoạt hóa bởi khối u và chọn lọc trên khối u.

Capecitabine không phải là chất độc tế bào trên in vitro. Tuy nhiên, trên in vivo, thuốc được biến đổi liên tiếp thành chất gốc độc tế bào là 5-fluorouracil (5-FU), chất này sẽ được chuyển hoá tiếp.

Sự hình thành 5-FU tại khối u nhờ xúc tác một cách tối ưu của yếu tố tạo mạch liên quan tới khối u là thymidine phosphorylase (dThdPase), nhờ đó làm giảm tối đa mức độ của mô lành với 5-FU trong cơ thể.

Sự biến đổi sinh học tuần tự của men từ capecitabine thành 5-FU dẫn tới nồng độ của 5-FU cao hơn trong mô khối u. Sau khi cho bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng (N=8) uống capecitabine, tỉ số nồng độ của 5FU ở khối u đại trực tràng so với các mô gần kề là 3,2 (dao động từ 0,9 đến 8,0). Tỉ số nồng độ ở khối u so với huyết tương là 21,4 (dao động từ 3,9 đến 59,9) trong khi tỉ số ở các mô khỏe mạnh so với huyết tương là 8,9 (dao động từ 3,0 đến 25,8). Hoạt tính của thymidine phosphorylase cao hơn gấp 4 lần ở khối u đại trực tràng so với mô bình thường bên cạnh.

Một vài khối u ở người, như ung thư vú, dạ dày, đại trực tràng, cổ tử cung, và buồng trứng, có nồng độ thymidine phosphorylase cao hơn (có khả năng chuyển 5′-DFUR [5′-deoxy-5-fluorouridine] thành 5-FU) so với các mô bình thường tương ứng.

Các tế bào bình thường và các tế bào khối u chuyển hóa 5-FU thành 5-fluoro-2-deoxyuridine monophosphate (FdUMP) và 5-fluorouridine triphosphate (FUTP). Những chất chuyển hóa này sẽ làm tổn thương tế bào bằng hai cơ chế. Đầu tiên, FdUMP và đồng yếu tố folate N5-10-methylenetetrahydrofolate gắn với thymidylate synthase (TS) tạo nên một phức hợp gồm ba yếu tố đồng hóa trị. Sự gắn kết này sẽ ức chế sự hình thành thymidylate từ uracil. Thymidylate là một tiền chất cần thiết của thymidine triphosphate, một chất cần thiết cho sự tổng hợp DNA, vì vậy sự thiếu hụt hợp chất này có thể ức chế sự phân chia tế bào. Thứ hai, các men sao chép nhân có thể kết hợp một cách nhầm lẫn FUTP thay vì uridine triphosphate (UTP) trong quá trình tổng hợp RNA. Lỗi chuyển hóa này có thể ảnh hưởng tới sự tổng hợp RNA và protein.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, capecitabine được hấp thu nhanh chóng và rộng khắp, sau đó được chuyển hóa mạnh thành chất chuyển hóa 5′-deoxy-5-fluorocytidine (5′-DFCR) và 5’DFUR. Dùng cùng với thức ăn làm giảm tỉ lệ hấp thu capecitabine, nhưng chỉ ảnh hưởng rất ít tới diện tích dưới đường cong (AUC) của 5’DFUR và chất chuyển hóa tiếp theo của nó là 5-FU. Với liều 1250mg/m² vào ngày thứ 14 sau khi ăn, nồng độ đỉnh huyết tương (Cmax tính bằng μg/ml) cho capecitabine, 5′-DFCR, 5′-DFUR, 5-FU và FBAL tương ứng là 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 và 5,46. Thời gian để đạt tới nồng độ đỉnh huyết tương (Tmax tính bằng giờ) tương ứng là 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 và 3,34. Giá trị AUC0-∞ tính bằng μg.giờ/mL tương ứng là 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 và 36,3.

Phân bố

Gắn kết với protein

Các nghiên cứu huyết tương trên in-vitro đã chứng minh rằng tỉ lệ gắn kết protein của capecitabine, 5′-DFCR, 5′-DFUR và 5-FU lần lượt là 54%, 10%, 62% và 10%, chủ yếu gắn với albumin.

Chuyển hóa

Capecitabine được chuyển hóa đầu tiên bởi men carboxylesterase ở gan thành 5′-DFCR, chất này sau đó được chuyển thành 5′-DFUR bởi cytidine deaminase, là men tập trung chủ yếu ở gan và mô khối u.

Sự hình thành 5-FU xảy ra chủ yếu tại vị trí khối u bởi yếu tố tạo mạch có liên quan đến khối u là dThdPase, do đó làm giảm tối đa mức độ của mô lành với 5-FU trong cơ thể.

AUC huyết tương của 5-FU thấp hơn 6 đến 22 lần nồng độ sau khi truyền tĩnh mạch nhanh 5-FU (liều 600mg/m²). Các chất chuyển hóa của capecitabine chỉ trở nên có độc tính sau khi chuyển thành 5-FU và các chất đồng hóa của 5-FU (xem phần Cơ chế hoạt động).

5-FU được chuyển hóa tiếp thành các chất chuyển hóa không có hoạt tính dihydro-5-fluoruracil (FUH2), 5 fluoro-ureidopropionic acid (FUPA) và α-fluoro-β-alanine (FBAL) thông qua dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), chất này mang tính chuyển hóa chậm.

Đào thải

Thời gian bán thải (t1/2 tính bằng giờ) của capecitabine, 5′-DFCR, 5′-DFUR, 5-FU và FBAL tương ứng là 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 và 3,23. Dược động học của capecitabine được đánh giá trên khoảng liều là 502-3514mg/m2/ngày. Các thông số của capecitabine, 5′-DFCR và 5′-DFUR được đo vào ngày đầu tiên và ngày 14 là như nhau. AUC của 5-FU là 30%-35% cao hơn vào ngày 14, nhưng không tăng lên sau đó (ngày 22). Tại liều điều trị, dược động học của capecitabine và các chất chuyển hóa của nó tỉ lệ với liều, trừ 5-FU.

Sau khi uống, các chất chuyển hóa của capecitabine được tìm thấy chủ yếu trong nước tiểu. 95,5% liều capecitabine được dùng tìm thấy trong nước tiểu. Bài tiết trong phân rất ít (2,6%). Chất chuyển hóa chính có trong nước tiểu là FBAL, chiếm 57% liều dùng. Khoảng 3% liều dùng được đào thải trong nước tiểu dưới dạng thuốc không đổi.

Chế độ điều trị kết hợp

Các nghiên cứu pha I đánh giá tác động của Xeloda lên dược động học của hoặc docetaxel hoặc paclitaxel và ngược lại cho thấy Xeloda không tác động lên dược động học của docetaxel hoặc paclitaxel (Cmax và AUC) và docetaxel hoặc paclitaxel cũng không tác động lên dược động học của 5′-DFUR (chất chuyển hóa quan trọng nhất của capecitabine).