Datagalas 10mg

Xem thêm

Được chỉ định cho bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên bị đái tháo đường typ 2 nhằm kiểm soát đường huyết trong:

Đơn trị liệu: khi chế độ ăn kiêng và luyện tập không kiểm soát tốt đường huyết cho những bệnh nhân không thích hợp sử dụng metformin do không dung nạp.

Trị liệu phối hợp bổ sung.

Phối hợp với các thuốc làm giảm đường huyết khác kể cả insulin khi các thuốc này kết hợp với chế độ ăn kiêng và luyện tập không kiểm soát tốt đường huyết.

Cách dùng – liều dùng của thuốc Datagalas 10mg

Cách dùng

Có thể uống DATAGALAS 1 lần/ ngày vào bất kỳ lúc nào trong ngày, trong hoặc ngoài bữa ăn. Nên uống nguyên viên thuốc.

Liều dùng

Đơn trị liệu và trị liệu phối hợp bổ sung

Liều khuyến cáo là 10mg dapagliflozin, 1 lần/ ngày trong đơn trị liệu, hoặc trong trị liệu phối hợp bổ sung với thuốc làm giảm glucose trong máu khác kể cả insulin. Khi sử dụng phối hợp dapagliflozin với insulin hoặc với một số thuốc kích thích tiết insulin như sulfonylurea, cần sử dụng liều thấp insulin hoặc thuốc kích thích tiết insulin để hạn chế nguy cơ hạ đường huyết.

Các đối tượng đặc biệt:

Suy thận:

Hiệu quả của dapagliflozin phụ thuộc vào chức năng thận, hiệu quả của thuốc giảm ở bệnh nhân suy thận trung bình và gần như không có hiệu quả ở bệnh nhân suy thận nặng. Không khuyến cáo sử dụng DATAGALAS cho bệnh nhân suy thận trung bình đến suy thận nặng (độ thanh thải creatinin [CrCl] < 60ml/ phút hoặc độ lọc cầu thận ước tính [eGFR]< 60ml/phút/1,73m².

Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận nhẹ.

Suy gan

Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình.

Ở bệnh nhân suy gan nặng liều khởi đầu khuyến cáo là 5mg. Nếu dung nạp tốt, có thể tăng liều đến 10mg.

Người cao tuổi (≥ 65 tuổi)

Không khuyến cáo điều chỉnh liều theo độ tuổi. Nên xem xét chức năng thận và nguy cơ giảm thể tích tuần hoàn. Do kinh nghiệm điều trị ở bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên còn hạn chế, không khuyến cáo bắt đầu điều trị với Dapagliflozin.

Trẻ em

Hiệu quả và an toàn của dapagliflozin ở trẻ em từ 0 đến dưới 18 tuổi chưa được thiết lập. Hiện chưa có dữ liệu.

Không dùng thuốc Datagalas 10mg trong trường hợp sau

Mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc Datagalas 10mg

CÁC DẤU HIỆU LƯU Ý VÀ KHUYẾN CÁO KHI DÙNG THUỐC:

• Thuốc này chỉ dùng theo đơn thuốc
• Để xa tầm tay trẻ em.
• Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng thuốc trước khi dùng
• Thông báo ngay cho bác sỹ hoặc dược sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Tổng quát:

Không được sử dụng DATAGALAS cho bệnh nhân đái tháo đường typ 1 hoặc để điều trị đái tháo đường nhiễm ceto-acid.

Sử dụng cho bệnh nhân suy thận

Hiệu quả của dapagliflozin phụ thuộc vào chức năng thận, hiệu quả giảm ở bệnh nhân suy thận trung bình và gần như không hiệu quả ở bệnh nhân suy thận nặng. Ở bệnh nhân suy thận trung bình (độ thanh thải creatinin (CrCI] < 60 ml/ phút hoặc độ lọc cầu thận ước tỉnh [eGFR)< 60 ml/phút/1,73 m²), tỷ lệ bệnh nhân điều trị với Dapagliflozin gặp các phản ứng ngoại ý như tăng creatinin, phospho, hormon tuyến cận giáp (PTH) và hạ huyết áp cao hơn so với giả được. Không khuyến cáo sử dụng DATAGALAS cho bệnh nhân suy thận trung bình đến suy thận nặng (độ thanh thải creatinin [CrCi] < 60 ml/ phút hoặc độ lọc cầu thận ước tính [eGFR] < 60 ml/phút/1,73 m²). DATAGALAS chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin (CrCl < 30 mà phút hoặc độ lọc cầu thận ước tính [eGFR] < 30 ml/phút 1,73 m²) hoặc suy thân giai đoạn cuối (ESRD).

Khuyến cáo theo dõi chức năng thận trong các trường hợp sau:

• Trước khi bắt đầu dapagliflozin và sau đó ít nhất mỗi năm một lần.
• Trước khi bắt đầu dùng chung với các thuốc có thể làm giảm chức năng thận và theo dõi định kỳ sau đó.
• Khi chức năng thận giảm gần đến mức trung bình, theo dõi ít nhất 2 – 4 lần/ năm.

Nếu chức năng thận giảm xuống dưới mức [CrCl] < 60 ml phát hoặc độ lọc cầu thận ước tính leGFR] < 60 ml/phút/1,73 m², nên ngừng điều trị dapagliflozin.

Sử dụng cho bệnh nhân suy gan

Kinh nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân suy gan còn hạn chế. Nồng độ và thời gian tiếp xúc của dapagliflozin tăng ở bệnh nhân suy gan nặng Sử dụng cho bệnh nhân có nguy cơ giảm thể tích tuần hoàn, hạ huyết áp xài hoặc mất cân bằng điện giải

Do cơ chế tác dụng, dapagliflozin làm tăng bài tiết nước tiểu có liên quan đến giảm huyết áp ở mức trung bình có thể biểu hiện rõ hơn ở bệnh nhân có nồng độ glucose trong máu rất cao.

Không khuyến cáo sử dụng dapaol flozin cho bệnh nhân sử dụng thuốc lợi tiểu quai hoặc bệnh nhân bị giảm thể tích tuần hoàn do bệnh cấp tính (như bệnh dạ dày – ruột).

Nên thận trọng đối với bệnh nhân có nguy cơ hạ huyết áp do dapagliflozin, như bệnh nhân đã có bệnh tim mạch, bệnh nhân đang điều trị với thuốc chống tăng huyết áp có tiền sử hạ huyết áp hoặc bệnh nhân cao tuổi.

Đối với bệnh nhân đang sử dụng dapagliflozin, trong trường hợp xuất hiện trong những điều kiện có thể dẫn đến giảm thể tích tuần hoàn, cần theo dõi cẩn thận tình trạng thể tích (như khám tổng quát, đo huyết áp, xét nghiệm bao gồm hematocrit) và chất điện giải. Nên tạm ngưng điều trị với dapagliflozin cho bệnh nhân đang bị giảm thể tích tuần hoàn cho đến khi đã điều chỉnh được tình trạng giảm thể tích.

Nhiễm ceto-acid

Nhiễm ceto-acid, bao gồm đái tháo đường nhiễm ceto-acid, ở những bệnh nhân đái tháo đường typ 1 và typ 2 sử dụng DATAGALAS và các thuốc ức chế SGLT2 khác, đã được ghi nhận sau khi thuốc lưu hành trên thị trường, mặc dù mối quan hệ nhân quả chưa được xác lập. DATAGALAS không được chỉ định điều trị ở những bệnh nhân đái tháo đường typ 1. Bệnh nhân được điều trị với DATAGALAS có những dấu hiệu và triệu chứng giống như nhiễm ceto-acid, bao gồm buồn nôn, nôn ói, đau bụng, mệt mỏi và thở nhanh, nên được đánh giá về nhiễm ceto-acid, ngay cả khi mức đường huyết dưới 14 mmoll (250 mg/dl). Nếu nghi ngờ nhiễm ceto-acid, nên xem xét ngừng hoặc tạm ngưng điều trị với DATA GALAS và bệnh nhân nên được đánh giá kịp thời.

Các yếu tố ảnh hưởng có thể dẫn đến nhiễm ceto-acid bao gồm dự trữ chức năng tế bào beta thấp do những rối loạn ở tuyến tụy (ví dụ, đái tháo đường typ 1, có tiền sử viêm tụy hoặc phẫu thuật tuyến tụy, giảm liều insulin, giảm lượng calori đưa vào cơ thể hoặc tăng nhu cầu insulin do nhiễm trùng, bệnh tật hoặc phẫu thuật và nghiện rượu. Nên sử dụng DATAGALAS thận trọng ở những bệnh nhân này.

Nhiễm trùng đường tiết niệu:

Trong một phân tích góp 24 tuần, nhiễm trùng đường tiết niệu được. ghi nhận thường xuyên hơn đối với dapagliflozin 10mg so với già được. Viêm thận-bể thận không thường gặp và xảy ra với tần suất tương tự nhóm đối chứng. Sự bài tiết glucose niệu có thể liên quan đến tăng nguy cơ nhiễm trùng đường tiết niệu, do đó, nên xem xét tạm ngừng dapagliozin trong khi đang điều trị viêm thận – bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiết niệu.

Người cao tuổi

Bệnh nhân cao tuổi thường có suy giảm chức năng thận và hoặc sử dụng thuốc chống tăng huyết áp có thể làm thay đổi chức năng thận như thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE-I) và thuốc chẹn thụ thể angiotensin II typ 1 (ARB). Những khuyến cáo đối với bệnh nhân suy thận cũng dành cho bệnh nhân cao tuổi và tất cả các đối tượng bệnh nhân.

Ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi, tỷ lệ bệnh nhân điều trị với dapagliflozin gặp các phản ứng ngoại ý liên quan đến giảm chức năng thận hoặc suy thận cao hơn so với giả dược. Phản ứng ngoại ý liên quan đến chức năng thận thường được báo cáo nhất là tăng creatinin huyết thanh, đa số là thoảng qua và có thể phục hồi.

Bệnh nhân cao tuổi có thể có nguy cơ giảm thể tích tuần hoàn cao hơn và thường điều trị với thuốc lợi tiểu. Ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi, tỷ lệ bệnh nhân đầu trị với dapagliflozin gặp các phản ứng ngoại ý liên quan đến giảm thể tích tuần hoàn cao hơn.

Kinh nghiệm điều trị trên bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên còn hạn chế. Không khuyến cáo bắt đầu điều trị với dapagliflozin cho đối tượng này.

Suy tim

Kinh nghiệm trên bệnh nhân suy tim độ I-II theo phân loại NYHA còn hạn chế và chưa kinh nghiệm trong nghiên cứu lâm sàng với dapagliflozin trên bệnh nhân suy tim độ III-IV theo phân loại NYHA.

Ung thư bàng quang

Thống kê qua 22 nghiên cứu lâm sàng, những trường hợp ung thư bàng quang mới được chẩn đoán được báo cáo ở nhóm bệnh nhân điều trị với Dapagliflozin là 10/6045 (0,17%) và nhóm bệnh nhân điều trị với giả được hoặc thuốc so sánh là 1/3512 (0,03%). Sau khi loại trừ những bệnh nhân sử dụng thuốc trong nghiên cứu dưới 1 năm tại thời điểm chẩn đoán ung thư bàng quang, có 4 trường hợp ở nhóm dùng DATAGALAS và không có trường hợp nào ở nhóm dùng giả được hoặc thuốc so sánh. Các yếu tố nguy cơ ung thư bàng quang và tiểu máu (một dấu chỉ cận lâm sàng của khối u đã có) tương tự nhau giữa các nhóm điều trị lúc ban đầu. Có quá ít trường hợp để chứng minh các biến cố này có liên quan đến DATAGALAS hay không. Chưa đủ dữ liệu đã chứng minh DATAGALAS có tác động đến những khối u bàng quang đã có sẵn. Do đó, không nên sử dụng DATAGALAS ở những bệnh nhân đang bị ung thư bàng quang. Ở những bệnh nhân có tiền sử ung thư bàng quang, nên xem xét lợi ích kiểm soát đường huyết của DATAGALAS với những nguy cơ chưa rõ của việc tái phát ung thư.

Sử dụng cho bệnh nhân điều trị với pioglitazon

Trong khi quan hệ nhân quả giữa dapagliflozin và ung thư bàng quang chưa rõ ràng, để đề phòng, không khuyến cáo sử dụng đồng thời dapagliflozin cho bệnh nhân điều trị với pioglitazon. Dữ liệu dịch tễ hiện có của pioglitazon cho thấy nguy cơ ung thư bàng quang tăng ít trên bệnh nhân đái tháo đường được điều trị với pioglitazon.

Tăng hematocrit

Đã có ghi nhận tăng hematocrit khi điều trị với dapagliflozin. Do đó, phải thật sự thận trọng đối với bệnh nhân đã có tăng hematocrit.

Các phối hợp chưa được nghiên cứu

Chưa nghiên cứu phối hợp dapagliflozin với chất đồng vận glucagon -like peptide (GLP-1).

Xét nghiệm nước tiểu

Do cơ chế tác dụng của thuốc, bệnh nhân sử dụng DATAGALAS sẽ có kết quả dương tính với glucose trong nước tiểu.

Lactose

Viên thuốc chứa lactose (khan). Bệnh nhân có các rối loạn di truyền hiếm gặp như rối loạn dung nạp galactose, thiếu Lapp lactase hoặc bất thường hấp thu glucose-galactose không nên sử dụng thuốc này.

Tác dụng không mong muốn khi dùng thuốc Datagalas 10mg

Tóm tắt dữ liệu an toàn

Trong một phân tích gộp từ 13 nghiên cứu có đối chứng với giả dược, 2.360 bệnh nhân điều trị với dapagliflozin 10mg và 2.295 bệnh nhân dùng giả dược.

Phản ứng ngoại ý thường gặp nhất là hạ đường huyết, phụ thuộc vào trị liệu nền sử dụng trong mỗi nghiên cứu. Tần suất các cơn hạ đường huyết nhẹ tương đương nhau ở các nhóm điều trị, kể cả nhóm dùng giả dược, ngoại trừ trong các nghiên cứu trị liệu phối hợp bổ sung với sulfonylurea (SU) và với insulin. Trị liệu phối hợp với sulfonylurea và phối hợp bổ sung với insulin có tỷ lệ hạ đường huyết cao hơn.

Bảng các phản ứng ngoại ý

Các phản ứng ngoại ý dưới đây được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược. Không có phản ứng nào liên quan đến liều dùng. Các phản ứng ngoại ý được phân theo tần suất và hệ cơ quan (SOC). Các nhóm tần suất được xác định theo quy ước như sau:

– rất thường gặp (≥1/10),

– thường gặp (≥1/100 đến <1/10),

– ít gặp (≥1/1.000 đến <1/100),

– hiếm gặp (≥1/10.000 đến <1/1.000),

– không xác định (không thể ước tính dữ liệu có sẵn)

Bảng 1. Các phản ứng ngoại ý trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược^a

Hệ cơ quan	Rất thường gặp	Thường gặp	Ít gặp
Nhiễm trùng và ký sinh trên da và phần phụ		Viêm âm hộ – âm  đạo, viêm quy đầu và các nhiễm trùng đường sinh dục*,b,d Nhiễm trùng đường tiết niệu	Nhiễm nấm
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng	Hạ đường huyết (khi sử dụng với SU hoặc insulin)b		Giảm thể tích tuần hoànb,e Khát**
Rối loạn thần kinh		Chóng mặt
Rối loạn tiêu hóa			Táo bón** Khô miệng**
Rối loạn cơ xương và mô liên kết		Đau lưng*
Rối loạn tại thận và đường niệu		Tiểu khó Tiểu nhiều*,f	Tiểu đêm** Suy thận**,b
Rối loạn sinh dục và tuyến vú			Ngứa âm đạo – âm hộ** Ngứa đường sinh dục**
Cận lâm sàng		Tăng hematocritg Giảm độ thanh thải creatinin tại thậnb Rối loạn lipid máuh	Tăng creatinin trong  máu**,b  Tăng ure trong máu**  Giảm cân**

^aBảng này trình bày dữ liệu đến 24 tuần (ngắn hạn) không tính đến điều trị tăng cường do hạ đường huyết.

^bXem thông tin ở các mục tương ứng bên dưới

^cViêm âm đạo – âm hộ, viêm quy đầu và các nhiễm trùng đường sinh dục bao gồm các thuật ngữ khác thường được dùng như: viêm nhiễm âm đạo-âm hộ do nấm, nhiễm trùng âm đạo, viêm quy đầu, nhiễm nấm sinh dục, nhiễm nấm Candida âm đạo-âm hộ, viêm âm đạo-âm hộ, nhiễm nấm Candida quy đầu, nhiễm nấm Candida sinh dục, nhiễm trùng sinh dục, nhiễm trùng sinh dục nam giới, nhiễm trùng dương vật, viêm âm hộ, viêm âm đạo do vi khuẩn, áp-xe âm hộ.

^dNhiễm trùng đường tiết niệu bao gồm các thuật ngữ thường được dùng sau đây, được liệt kê theo thứ tự tần suất báo cáo: nhiễm trùng đường tiết niệu, viêm bàng quang, nhiễm trùng đường tiết niệu do Escherichia, nhiễm trùng đường niệu sinh dục, viêm bể thận, viêm vùng tam giác bàng quang, viêm niệu đạo, nhiễm trùng thận và viêm tuyến tiền liệt.

^cGiảm thể tích tuần hoàn bao gồm các thuật ngữ khác thường được dùng như: mất nước, giảm thể tích máu, hạ huyết áp. ‘: Tiểu nhiều bao gồm các thuật ngữ khác thường được dùng như: tiểu nhắt, tiểu nhiều, tăng lượng nước tiểu.

^eThay đổi trung bình hematocrit so với ban đầu đối với dapagliflozin 10mg là 2,3% và đối với giả dược là 0,33%. Giá trị hematocrit > 55% được ghi nhận ở 1,3% bệnh nhân điều trị với dapagliflozin 10mg và 0,4% đối với giả dược.

^fPhần trăm thay đổi trung bình so với ban đầu của dupagliflozin 10mg so với giả dược tương ứng như sau: cholesterol toàn phần 2,5% so với 0,0%; HDL cholesterol 6,0% so với 2,7%; LDL cholesterol 2,9% SO VỚI -1,0%; tryglycerid -2,7% so với 0,7%

* Ghi nhận ở ≥ 2% bệnh nhân và có thêm 2 1% và ít nhất 3 bệnh nhân nữa điều trị với dapagliflozin 10mg so với giả dược.

**. Ghi nhận bởi nghiên cứu viên là có thể liên quan, hầu hết liên quan hoặc liên quan đến điều trị của nghiên cứu và ghi nhận ở ≥ 0,2% bệnh nhân và có thêm ≥ 1% và ít nhất 3 bệnh nhân nữa điều trị với dapagliflozin 10mg so với giả dược.

Mô tả các phản ứng ngoại ý chọn lọc

Hạ đường huyết:

Tần suất hạ đường huyết phụ thuộc vào trị liệu nền sử dụng mỗi nghiên cứu.

Trong các nghiên cứu dapagliflozin đơn trị liệu, trị liệu phối hợp bổ sung với metformin hoặc phối hợp bổ sung với sitagliptin (cùng hoặc không cùng metformin) đến 102 tuần điều trị tần suất các cơn hạ đường huyết nhẹ tương đương nhau (<5%) giữa các nhóm điều trị. kể cả nhóm dùng giả được.

Trong tất cả các nghiên cứu, các cơn hạ đường huyết nặng ít gặp và tương đương nhau ở nhóm điều trị với dapan flozin hoặc giả dược. Các nghiên cứu trị liệu phối hợp bổ sung với sulfonylurea (SU) và với insulin có tỷ lệ đường huyết cao hơn.

Trong một nghiên cứu phối hợp bổ sung với glimepirid, ở tuần 24 và 48, các cơn hạ đường huyết nhẹ thường gặp hơn ở nhóm điều trị với dapagliflozin 10mg và glimepirid (tương ứng là 6,0% và 7,9%) so với nhóm dùng giả dược với glimepirid (tương ứng là 2,1% và 2,1%).

Trong một nghiên cứu phối hợp bổ sung với insulin, ở tuần 24 và tuần 104 các cơn hạ đường huyết nặng ở nhóm điều trị với dapagfozin 10mg phối hợp với insulin tương ứng là 0,5% và 1,0% và ở nhóm dùng giả được phối hợp với insulin là 0,5%.

Ở tuần 24 và tuần 104, các cơn hạ đường huyết nhẹ ở nhóm điều trị với dapagliflozin 10mg phối hợp với insulin tương ứng là 40,3% và 53,1% và ở nhóm dùng giả được phối hợp với insulin tương ứng là 34,0% và 41,6%.

Trong một nghiên cứu phối hợp bổ sung với metformin và 1 thuốc sulfonylurea, lên đến 24 tuần, không ghi nhận các cơn hạ đường huyết nặng.

Các con hạ đường huyết nhẹ được ghi nhận ở 12,8% bệnh nhân ở nhóm điều trị với dapagliflozin 10mg phối hợp với metformin và 1 thuốc sulfonylurea và ở 3,7% bệnh nhân ở nhóm dùng giã được phối hợp với metformin và 1 thuốc sulfonylurea.

Giảm thể tích tuần hoàn:

Các phản ứng liên quan đến giảm thể tích (bao gồm mất nước, giảm thể tích máu hoặc hạ huyết áp) đã được ghi nhận ở nhóm dùng dapagliflozin 10 mg và ở nhóm dùng giả dược tương ứng là 1,1% và 0,7%; các phản ứng nghiêm trọng xảy ra ở < 0,2% bệnh nhân tương đương nhau ở nhóm dùng dapagliflozin 10 mg và nhóm dùng giả dược.

Viêm âm đạo – âm hộ, viêm quy đầu và các nhiễm trùng đường sinh dục.

Viêm âm đạo – âm hộ, viêm quy đầu và các nhiễm trùng đường sinh dục được ghi nhận ở nhóm dùng dupagliflozin 10 mg và ở nhóm dùng. giả được tương ứng là 5,5% và 0,6%. Hầu hết các nhiễm khuẩn nhẹ đến trung bình và bệnh nhân đáp ứng với đợt đầu điều trị bằng phương pháp điều trị chuẩn và hiếm khi phải ngưng điều trị với dapagliflozin. Các nhiễm khuẩn này thường xảy ra hơn ở nữ giới. (tương ứng là 8,4% và 1,2% đối với dapagliflozin và giả được) và bệnh nhân có tiền sử bệnh thường hay tái nhiễm hơn.

Nhiễm trùng đường tiết niệu

Nhiễm trùng đường tiết niệu được ghi nhận thường xuyên hơn đối với bệnh nhân dùng dapagliflozin 10mg so với giả dược (tương ứng là 4,7% và 3,5%). Hầu hết các nhiễm khuẩn từ nhẹ đến trung bình và bệnh nhân đáp ứng với đợt đầu điều trị bằng phác đồ điều trị chuẩn và hiếm khi phải ngưng điều trị với dipaglifozin. Các nhiễm khuẩn này thường xảy ra hơn ở nữ giới và bệnh nhân có tiền sử bệnh thường hay tái nhiễm hơn.

Tăng creatinin

Các phản ứng ngoại ý của thuốc có liên quan đến tăng creatinin được. nhóm chung lại (ví dụ giảm độ thanh thải creatinin tại thận, suy thận, tăng creatinin máu và giảm tốc độ lọc cầu thận). Nhóm các phân ứng ngoại ý này đã được ghi nhận ở những bệnh nhân dùng dupaglifozin 10 mg và ở bệnh nhân dùng giả dược tương ứng là 3,2% và 1,8%. Ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường hoặc suy thận nhẹ (eGFR ban đầu là 2 60 ml/phút/1,73m) nhóm các phản ứng ngoại ý này đã được ghi nhận trên những bệnh nhân dùng dapagliflozin 10 mg và bệnh nhân dùng giả được tương ứng là 1,3% và 0,8%. Những phản ứng này thường xảy ra ở những bệnh nhân mi chú: 1.73m2 dau có eGFR (18,5% ở nhóm dùng dapagliflozin và 9,3% ở nhóm dùng giả dược).

Đánh giá thêm trên những bệnh nhân có các biến cố ngoại ý liên quan đến thận cho thấy hầu hết đều có sự thay đổi creatinin huyết thanh ≤ 0,5 mg/dl so với ban đầu.

Tăng creatinin thường thoảng qua trong trị liệu liên tục hoặc phục hồi sau ngưng điều trị.

Hormon tuyến cận giáp (PTH)

Tăng nhẹ nồng độ PTH huyết thanh đã được ghi nhận với mức tăng nhiều hơn ở những bệnh nhân có nồng độ PTH ban đầu cao hơn. Các chỉ số mật độ xương ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường hoặc suy thận nhẹ không cho thấy mất xương trong suốt thời gian 2 năm điều trị.

Khối u ác tính

Trong các thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ tổng thể bệnh nhân có các khối u ác tính hoặc khối u chưa xác định ở nhóm điều trị với dapagliflozin (1,50%) tương đương với nhóm dùng giả dược thuốc so sánh (1,50%), và không có dấu hiệu về khả năng gây ung thư hoặc đột biến gen từ các dữ liệu trên động vật. Khi xem xét các trường hợp xuất hiện khối u ở các hệ cơ quan khác nhau, tỷ số nguy cơ tương đối với dapagliflozin lớn hơn 1 trong một số loại u (u bàng quang, u tuyến tiền liệt, u vú) và nhỏ hơn 1 trong một số loại u khác (như u hệ tạo máu và u hệ bạch huyết, u tử cung, u đường tiết niệu), không làm tăng nguy cơ chung về khả năng sinh u của dapagliflozin. Không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về sự tăng hay giảm nguy cơ sinh u ở bất kỳ hệ cơ quan nào. Cân nhắc đến việc thiếu các bằng chứng về sự xuất hiện lập khối u trong các thử nghiệm tiền lâm sàng cũng như khoảng thời gian tiềm tàng ngắn tính từ lúc sử dụng thuốc lần đầu tiên cho đến khi chẩn đoán có ư, không thể xác lập được mối quan hệ nhân quả ở đây. Sự khác biệt đáng kể về số lượng vú, bàng quang và tuyến tiền liệt phải được được theo dõi tiếp trong các nghiêm  cứu sau khi lưu hành thuốc.

Các đối tượng đặc biệt

Người cao tuổi ≥ 65 tuổi)

Bệnh nhân ≥ 65 tuổi, các phản ứng ngoại ý liên quan đến giảm chức năng thận hoặc suy thận được ghi nhận ở nhóm điều trị với dapagliflozin là 7,7% và ở nhóm dùng giả dược là 3,8%. Phản ứng ngoại ý liên quan đến chức năng thận thường gặp nhất là tăng creatinin huyết thanh. Phần lớn các phản ứng ngoại ý là thoáng qua và có thể phục hồi.

Ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi, các phản ứng ngoại ý giảm thể tích tuần hoàn, thường gặp nhất là hạ huyết áp, được ghi nhận ở nhóm điều trị với dapagliflozin và nhóm dùng giả dược tương ứng 1,7% và 0,8% Báo cáo về các phản ứng ngoại ý nghi ngờ

Báo cáo các phản ứng ngoại ý nghi ngờ sau khi các sản phẩm được được cấp phép rất quan trọng. Điều này cho phép theo dõi liên tục sự cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ của các sản phẩm dược. Các chuyên gia y tế được yêu cầu báo cáo các phản ứng ngoại ý nghi ngờ.

Tương tác thuốc và các dạng tương tác khác

Tương tác được lực học

Thuốc lợi tiểu

Dapagliflozin có thể làm tăng tác dụng lợi tiểu của thiazid, thuốc lợi tiểu quai và có thể làm tăng nguy cơ mất nước và hạ huyết áp. Insulin và các thuốc kích thích tiết insulin.

Insulin và các thuốc kích thích tiết insulin như sulfonylure có thể gây hạ đường huyết. Do đó, cần sử dụng liều thấp insulin hoặc thuốc kích thích tiết insulin để hạn chế nguy cơ hạ đường huyết khi sử dụng phối hợp với dapagliflozin.

Tương tác dược động học

Dapagliflozin chuyển hóa chủ yếu qua con đường kết hợp glucuronid gián tiếp qua UDP glucuronosyltransferase 149 (UGT1A8). Trong nghiên cứu in vitro, dapagliflozin không ức chế cytocrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, cũng không gây cảm ứng CYP1A2, CYP2B6 hoặc CYP3A4. Do đó, dapagliflozin không ảnh hưởng đến sự thanh thái qua chuyển hóa của các thuốc được chuyển hóa qua các enzyme trên khi dùng chung.

Tác động của các thuốc khác trên dapagliflozin

Các nghiên cứu về tiến hành trên người khỏe mạnh, chủ yếu sử dụng thiết kế liều đơn, cho thấy được động học của dapagliflozin không bị ảnh hưởng bởi metformin, pioglitazon, sitaglipin, glimepirid, voglibose, hydrochlorothiazid, bumetanid, valsartan hoặc simvastatin.

Khi sử dụng đồng thời dapagliflozin với rifampicin (chất cảm ứng nhiều chất vận chuyển tích cực và các enzyme chuyển hóa thuốc), đã ghi nhận nồng độ và thời gian tiếp xúc (AUC) của dapagliflozin giảm 22%, nhưng không có tác động có ý nghĩa lâm sàng đến bài tiết glucose vào nước tiểu trong nước 24 giờ. Không khuyến cáo điều chỉnh liều. Không có tác động có ý nghĩa lâm sàng với các chất cảm ứng khác (như carbamazepin, phenytoin, phenobarbital).

Khi sử dụng đồng thời dapagliflozin với mefenamic acid (chất ức chế UGT1A9), đã ghi nhận nồng độ và thời gian tiếp xúc của dapagliflozin tăng 55%, nhưng không có tác động ý nghĩa lâm sàng đến bài tiết glucose vào nước tiểu trong 24 giờ. Không khuyến cáo điều chỉnh liều.

Tác động của dapagliflozin trên các thuốc khác

Trong nghiên cứu về tương tác được tiến hành trên người khỏe mạnh, chủ yếu sử dụng thiết kế liều đơn, dapagliflozin không ảnh hưởng đến dược động học của metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, hydrochlorothiazid, bumetanid, valsartan, digoxin (một chất nền của (P- gp) hoặc wafarin (S-wafarin, một chất nền của CYP2C9), hoặc tác dụng chống đông của wafarin đo bằng INR.

Phối hợp liều đơn dapagliflozin 20mg và simvastatin (một chất nền của CYP3A4) làm tăng 19% AUC của simvastatin và tăng 31% AUC của acid simvastatin. Tăng nồng độ và thời gian tiếp xúc của simvastatin và acid simvastatin không có ý nghĩa lâm sàng.

Các tương tác khác:

Tác động của hút thuốc, ăn kiêng, các thuốc thảo dược và rượu trên dược động học của dapagliflozin chưa được nghiên cứu.

Xét nghiệm định lượng 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)

Theo dõi việc kiểm soát đường huyết bằng xét nghiệm định lượng 1,5-AG không được khuyến cáo vì phép đo 1,5-AG không tin cậy trong đánh giả kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế SGLT2. Nên dùng các phương pháp thay thế để theo dõi việc kiểm soát đường huyết.

Trẻ em

Các nghiên cứu về tương tác chỉ được thực hiện trên người lớn.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có thai:

Chưa có dữ liệu về sử dụng dapagliflozin ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên chuột cho thấy độc tính trên thận đang phát triển ở giai đoạn tương ứng với 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ ở người. Do đó, không khuyến cáo sử dụng dapagliflozin trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ.

Khi phát hiện có thai, nên ngừng điều trị dapagliflozin.

Phụ nữ cho con bú:

Chưa biết được dapagliflozin và/ hoặc chất chuyển hóa có bài tiết vào sữa người hay không. Dữ liệu được lực học độc tính trên động vật cho thấy dapagliflozin chất chuyển hóa bài tiết vào sữa, cũng như có tác động dược lý đến thú con được nuôi bằng sữa mẹ. Không thể bỏ qua nguy cơ trên trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. Không nên sử dụng dapagliflozin khi đang cho con bú.

Khả năng sinh sản:

Chưa nghiên cứu tác động của dapagliflozin đến khả năng sinh sản ở người. Ở chuột đực và chuột cái, dapagliflozin không có tác động đến khả năng sinh sản ở bất kỳ liều thử nghiệm nào.

Ảnh hưởng của thuốc tới khả năng lái xe và vận hành máy móc

DATAGALAS không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy. Bệnh nhân nên được cảnh báo nguy cơ hạ đường huyết khi sử dụng dapagliflozin phối hợp với sulfonylure hoặc insulin.

Quá liều và cách xử trí

Quá liều

Dapagliflozin không cho thấy độc tính ở người khỏe mạnh uống liều đơn đến 500 mà (gấp 50 lần liều khuyến cáo tối đa ở người). Những người này có glucose phát hiện được trong nước tiểu trong một khoảng thời gian liên quan đến liều dùng (ít nhất 5 ngày đối với liều 500 mg), không có báo cáo nào về mất nước, hạ huyết áp hoặc mất cân bằng điện giải, và không có tác động có ý nghĩa lâm sàng đến khoảng QTc.

Tỷ lệ hạ đường huyết tương đương với giả dược. Trong các nghiên cứu lâm sàng sử dụng liều 1 lần hàng ngày đến 100 mg (gấp 10 lần liều khuyến cáo tối đa ở người) trên người khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường typ 2 trong 2 tuần, tỷ lệ hạ đường huyết cao hơn so với giả dược và không liên quan đến liều dùng. Tỷ lệ các biến cố ngoại ý bao gồm mất nước hoặc hạ huyết áp tương đương với giả dược, và các chỉ số xét nghiệm bao gồm các chất điện giải huyết thanh và chất đánh dấu sinh học của chức năng thận không thay đổi có ý nghĩa lâm sàng liên quan đến liều dùng.

Cách xử trí:

Trong trường hợp quá liều, nên bắt đầu điều trị hỗ trợ tùy theo tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.

Việc loại trừ dapagliflozin qua lọc máu chưa được nghiên cứu.

Hạn dùng và bảo quản Datagalas 10mg

Bảo quản: Nơi khô thoáng, tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng (< 30°C)

Hạn dùng: 36 tháng, kể từ ngày sản xuất.

Không sử dụng thuốc khi đã quá hạn dùng của thuốc in trên bao bì.

Nguồn gốc, xuất xứ Datagalas 10mg

Cơ sở sản xuất: CÔNG TY CỔ PHẦN DƯỢC & VẬT TƯ Y TẾ BÌNH THUẬN

192 Nguyễn Hội, phường Phú Trinh, TP. Phan Thiết, Tỉnh Bình Thuận 

Cơ sở đăng ký: CÔNG TY CÓ PHẢN SEDE

Tầng 12B, Tòa nhà Cienco 4, 180 Nguyễn Thị Minh Khai, Phường Võ Thị Sáu, Quận 3, Tp.Hồ Chí Minh

Dược lực học

Nhóm tác dụng trị liệu: thuốc sử dụng trong đái tháo đường, các thuốc khác làm giảm glucose trong máu ngoại trừ insulin, mã ATC: A10BX09

Cơ chế tác dụng

Dapagliflozin có hiệu lực ức chế mạnh (K: 0,55nM), ức chế chọn lọc và thuận nghịch đối với protein đồng vận chuyển natri-glucose 2 (natri- glucose co-transporter 2 – SGLT2). SGLT2 xuất hiện chọn lọc ở thận và không phát hiện thấy ở hơn 70 mô khác kể cả gan, cơ vân, mô mỡ, vú, bàng quang và não. SGLT2 là yếu tố vận chuyển chủ yếu để tái hấp thu glucose từ ống tiểu quản thận vào tuần hoàn.

Mặc dù đường huyết tăng trong đái tháo đường typ 2, quá trình tái hấp thu glucose đã được lọc vẫn tiếp tục. Dapagliflozin cải thiện cả mức đường huyết đói và đường huyết sau khi ăn bằng cách giảm tái hấp thu glucose tại thận dẫn đến bài tiết glucose vào nước tiểu. Sự bài tiết glucose (tác dụng tăng glucose trong máu và độ lọc cầu thận (GFR). Dapagliflozin không làm suy giảm quá trình sản xuất glucose nội sinh do giảm glucose trong máu. Dapagliflozin tác động độc lập với sự bài tiết insulin và tác dụng của insulin. Đã ghi nhận sự cải thiện chỉ số mô beta-cell) trong chức mà chức năng tế bào bêta bằng hằng định nội môi (HOMA ma – cứu lâm sàng với DATAGALAS

Tăng bài tiết glucose qua nước liên quan đến giảm năng lượng và giảm cân.

acuresis) do dapagliflozin có liên s đồng vận chuyển glucose và natri do dapaglifozin cũng liên quan đến lợi nhẹ và tăng natri niệu thoảng qua.Dapagliflozin không ức chế các yếu tố vận chuyển glucose quan trọng để vận chuyển glucose vào mô ngoại biên và đặc hiệu trên SGLT2 > 1,400 lần so với SGLT1 là yếu tố vận chuyển chủ yếu để hấp thu glucose ở ruột.

Tác động dược động học

Sau khi dùng dapagliflozin, tăng lượng glucose bài tiết qua nước tiểu được ghi nhận ở người khỏe mạnh và ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2.

Khoảng 70 g glucose bài tiết vào nước tiểu mỗi ngày (tương đương 280 kcal/ngày) ở liều dapagliflozin 10 mg/ngày ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 trong 12 tuần. Đã có bằng chứng về sự bài tiết glucose ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 điều trị với dapagliflozin 10 mg/ngày duy trì đến 2 năm.

Sự bài tiết glucose vào nước tiểu do dapagliflozin cũng gây ra tác dụng lợi tiểu thẩm thấu và làm tăng lượng nước tiểu ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2.

Tăng thể tích nước tiểu ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 dùng dapagliflozin 10 mg/ngày kéo dài đến 12 tuần và với lượng khoảng 375 ml/ngày.

Tăng lượng nước tiểu liên quan đến tăng natri niệu nhẹ và thoáng qua không làm thay đổi nồng độ natri huyết thanh.

Sự bài tiết acid uric qua nước tiểu cũng tăng thoáng qua (trong 3 – 7 ngày) và kèm theo giảm acid uric huyết thanh kéo dài. Ở tuần 24, acid uric huyết thanh giảm từ 48,3 đến -18,3 micromoll (-0,87 đến 0,33 mg/dl).

Hiệu quả và an toàn làm sàng.

13 thử nghiệm lâm sàng mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng được thực hiện trên 6.362 bệnh nhân đái tháo đường typ 2 nhằm đánh giá hiệu quả và an toàn của DATAGALAS; 4.273 bệnh nhân trong các thử nghiệm này được điều trị với dapagliflozin. 12 nghiên cứu có khoảng thời gian điều trị là 24 tuần, 8 nghiên cứu mở rộng dài hạn từ 24 đến 80 tuần (tổng thời gian nghiên cứu là 104 tuần), và 1 nghiên cứu 52 tuần mở rộng dài hạn thêm 52 và 104 tuần (tổng thời gian nghiên cứu 208 tuần). Thời gian trung bình bị đái tháo đường từ 1,4 đến 16,9 năm. 52% bệnh nhân suy thận nhẹ và 11% suy thận trung bình. 51% bệnh nhân nam, 84% người da trắng, 9% người châu Á, 3% người da màu và 4% thuộc các chủng tộc khác. 80% bệnh nhân có chỉ số khối cơ (BMI) ≥ 27, Hơn nữa, đã có 2 nghiên cứu 12 tuần, có đối chứng với giả dược được thực hiện trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2 chưa kiểm soát tốt đường huyết và cao huyết áp.

Kiểm soát đường huyết

Đơn trị liệu

Một nghiên cứu mù đôi, có đối chứng với giả dược trong 24 tuần (có giai đoạn mở rộng) được tiến hành nhằm đánh giá an toàn và hiệu quả của DATAGALAS đơn trị liệu trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2 chưa kiểm soát tốt đường huyết. Điều trị với dapagliflozin 1 lần/ngày làm giảm HbA1c có ý nghĩa thống kê (p < 0,0001) so với giả dược.

(Bȧng 2).

Ở giai đoạn mở rộng, giảm HbA1c duy trì suốt 102 tuần (thay đổi trung bình hiệu chỉnh so với ban đầu đối với dapagliflozin 10 mg và giả được tương ứng là 0,61% và 0,17%).

Bảng 2 Kết quả ở tuần 24 (LOCF”) của nghiên cứu dapagliflozin đơn trị liệu có đối chứng với giả dược.

	Đơn trị liệu
	Dapagliflozin 10 mg	Giả dược
Nb	70	75
HbA1c (%)
Ban đầu (trung bình)	8,01	7,79
Thay đổi so với ban đầuc	-0,89	-0,23
Khác biệt so với giả dượcc (95% CI)	-0,66* (-0,96; -0,36)
Tỷ lệ bệnh nhân đạt HbAle<7% Hiệu đính theo giá trị ban đầu	50,81§	31,6
Cân nặng (kg)
Ban đầu (trung bình)	94,13	88,77
Thay đổi so với ban đầuc	-3,16	-2,19
Khác biệt so với giả dượcc (95% CI)	-0,07 (-2,20,0,25)

^aLOCF: Số liệu tính đến lần ghi nhận cuối cùng (trước khi điều trị tăng cường cho những bệnh nhân cần điều trị tăng cường).

^bTất cả bệnh nhân ở giai đoạn ngẫu nhiên sử dụng ít nhất 1 liều thuốc sử dụng trong nghiên cứu mù đôi ở giai đoạn mù đôi ngắn hạn.

^*Giá trị p<0,0001 so với giá được.

^§Không kiểm định ý nghĩa thống kê như một kết quả của quá trình thử liên tục cho các mục tiêu thứ yếu.

Kết quả cho thấy mức giảm trung bình HbA1c ở tuần 52 so với ban đầu tương đương với glipizid, chứng tỏ tính không kém hơn (Bảng 3). Ở tuần 104, HbA1c thay đổi trung bình được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu là 0,32% đối với dapagliflozin và 0,14% đối với Glipizid. Ở tuần 208, HbA1c thay đổi trung bình được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu là -0,10% đối với dapagliflozin và 0,20% đối với glipizid. Ở tuần 52, 104 và 208, tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 biến cố hạ đường huyết ở nhóm điều trị với dapagliflozin (lần lượt là 3,5%, 4,3% và 5,0%) thấp hơn có ý nghĩa so với ở nhóm điều trị với olipizid (lần lượt là 40,8%, 47,0% và 50,0%). Tỷ lệ bệnh nhân còn lại trong nghiên cứu ở tuần thứ 104 và tuần thứ 208 ở nhóm điều trị với dapagliflozin là 56,2% và 39,7% và ở nhóm điều trị với glipizid là 50,0% và 34,6%.

Bảng 3. Kết quả ở tuần 52 (LOCF) của nghiên cứu có đối chứng so sánh dapagliflozin với glipizid trong điều trị phối hợp với metformin

Chỉ số	Dapagliflozin + metformin	Glipizid + metformin
Nb	400	401
HbA1c (%)	7,69	7,74
Ban đầu (trung bình)	-0,52	-0,52
Thay đổi so với ban đầuc
Khác biệt so với glipizid + metforminc (95% CI)	0,00d (-0,11; 0,11)
Cân nặng (kg)
Ban đầu (trung bình)	88,44	87,60
Thay đổi so với ban đầuc	-3,22	1,44
Khác biệt so với glipizid + metforminec (95% CI)	-4,65 (-5,14; -4,17)

^aLOCF: Số liệu tính đến lần ghi nhận cuối cùng

^bBệnh nhân được điều trị ngẫu nhiên có chỉ số ban đầu và đánh giá được ít nhất 1 chỉ số hiệu quả

^cThay đổi trung bình bình phương bé nhất được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu ‘Không kém hơn glipizid + metformin

^dGiá trị p < 0,0001

Dapagliflozin phối hợp bổ sung với metformin, glimepirid, metformin 1 thuốc sulfonylurea, sitagliptin (cùng hoặc không cùng với metformin) hoặc insulin làm giảm HbA1c ở tuần 24 có ý nghĩa thống kê so với nhóm dùng giả dược (p < 0,0001; Bảng 4, 5 và 6).

Giảm HbA1c ghi nhận ở tuần 24 được duy trì trong các nghiên cứu phối hợp bổ sung (với glimepirid và insulin) với dữ liệu 48 tuần (glimepirid) và dữ liệu đến 104 tuần (insulin). Ở tuần 48 khi phối hợp sitagliptin (cùng hoặc không cùng với metformin) thay đổi trung bình được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu đối với nhóm dapagliflozin 10 mg và giả được lần lượt là 0,30% và 0,38%. Trong nghiên cứu phối hợp bổ sung với metformin, giảm HbA1c duy trì đến 102 tuần (thay đổi trung bình được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu đối với nhóm dapagliflozin 10 mg và giả dược lần lượt là -0,78% và 0,02%). Ở tuần 104 đối với insulin (có hoặc không kèm với thuốc giảm glucose đường uống), giảm HbA1c thay đổi trung bình được hiệu chính theo giá trị ban đầu đối với nhóm dapagliflozin 10 mg và giả dược lần lượt là 0,71% và -0,06%. Ở tuần 48 và 104, liều insulin ở nhóm điều trị với dapagliflozin 10 mg duy trì ổn định ở liều trung bình 76 IU/ngày so với ban đầu. Ở nhóm giả được ở tuần 48 và 104 tăng trung bình so với ban đầu lần lượt là 10,5 IU/ngày và 18,3 IU/ngày (liều trung bình là 84 và 92 IU/ngày). Tỷ lệ bệnh nhân còn lại trong nghiên cứu ở tuần 104 ở nhóm điều trị với dapagliflozin 10 mg và 72,4% và ở nhóm giả dược là 54,8%.

Bảng 4.Kết quả nghiên cứu phối hợp bổ sung dapagliflozin với metfomrin hoặc sitagliptin (cùng hoặc không cùng với metformin) trong 24 tuần

(LOCF*), có đối chứng với giả dược.

		Phối hợp bổ sung
		Metformin1	Chất ức chế DPP-4 (sitagliptin2)
				±Metformin
	Dapagliflozin 10 mg	Giả dược	Dapagliflozin 10 mg	Giả dược
Nb	135	137	223	224
HbA1c (%)
Ban đầu (trung bình)	7,92	8,11	7,90	7,97
Thay đổi so với ban đầuc	-0,84	-0,30	-0,45	-0,04
Khác biệt so với giá dượcc (95% CI)	-0,54* (-0,74, -0,34)		-0,48* (-0,62, -0,34)
Tỷ lệ bệnh nhân đạt HbA1c <7%
Hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu	40,6**	25,9
Cần nặng cơ thể (kg)
Ban đầu (trung bình)	86,28	87,74	91,02	89,23
Thay đổi so với ban đầu	-2,86	-0,89	-2,14	-0,26
Khác biệt so với giả dượcc (95% CI)	-1,97a (-2,63,-1,31)		-1,89a (-2,37, -1,40)

^aMetformin ≥ 1500 mg/ ngày, 2 sitagliptin 100 mg/ngày.

^aLOCF: số liệu tính đến lần ghi nhận cuối cùng (trước khi điều trị tăng cường cho những bệnh nhân cần điều trị tăng cường)

^bTất cả bệnh nhân ở giai đoạn ngẫu nhiên đã sử dụng ít nhất 1 liều của thuốc sử dụng trong nghiên cứu mù đôi ở giai đoạn mù đôi ngắn hạn.

^cThay đổi trung bình bình phương bé nhất được hiệu chính theo giá trị ban đầu.

* giá trị p<0,0001 so với giả được + thuốc giảm glucose đường uống

** giá trị p<0,05 so với giả dược + thuốc giảm glucose đường uống.

Bảng 5. Kết quả nghiên cứu phối hợp bổ sung dapaginozin với sulfonylurea (glimepiride) hoặc metformin và 1 thuốc sulfonylurea trong 24 tuần, có đối chứng với giả dược

	Phối hợp bổ sung
	sulfonylurea (glimepirid1)		sulfonylurea +Metformin2
	Dapagliflozin 10 mg	Giải dược	Dapagliflozin 10 mg	Giải dược
Nb	151	145	108	108
HbA1c (%)b
Ban đầu (trung bình)	8,07	8,15	8,08	8,24
Thay đổi so với ban đầuc	-0,82 -0,68*	-0,13	-0,86 -0,69*	-0,17
Khác biệt so với giá dược (95% CI)	(-0,86, -0,51)		(-0,89, -0,49)
Tỷ lệ bệnh nhân đạt HbAlc<7% (LOCF)d
Hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu	31,7*	13,0	31,8*	11,1
Cân nặng cơ thể (kg) (LOCF)d
Ban đầu (trung bình)	80,56	80,94	88,57	90,07
Thay đổi so với ban đầuc	-2,26	-0,72	-2,65	-0,58
Khác biệt so với giá dược (95% CI)	-1,54* (-2,17, -0,92)		-2,07* (-2,79,-1,35)

¹Glimepirid 4mg/ ngày, 2 Metformin (dạng phóng thích tức thời hoặc phóng thích kéo dài) 2 I500 mg/ ngày cộng với liều dung nạp tối đa, ít nhất phải là nửa liều tối đa, của sulfonylurea trong ít nhất 8 tuần trước khi tham gia nghiên cứu.

^aBệnh nhân được điều trị ngẫu nhiên có chỉ số ban đầu và đánh giá được ít nhất 1 chỉ số hiệu quả.

^bCột 1 và 2, HbA1C được phân tích bằng LOCF (xem chú thích d); Cột 3 và 4, HbAlc được phân tích bằng LRM (xem chủ thích e)

^cThay đổi trung bình bình phương bé nhất được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu

^dLOCF: số liệu tính đến lần ghi nhận cuối cùng (trước khi điều trị tăng cường cho những bệnh nhân cần điều trị tăng cường)

e LRM: phân tích đo lường lặp lại theo thời gian.

* Giá trị p<0,0001 so với giả dược + thuốc giảm glucose đường uống.

Bảng 6. Kết quả ở tuần 24 (LOCFa) của nghiên cứu phối hợp dapagliflozin và insulin (có hoặc không kèm với thuốc giảm glucose đường uống) có đối chứng với giả dược.

Chi số	Dapagliflozin 10 mg + insulin ± thuốc giảm glucose đường uống2	Giả dược + insulin ± thuốc giảm glucose đường uống2
Nb	194	193
HbA1c (%)
Ban đầu (trung binh)	8,58	8,46
Thay đổi so với ban đầuc	-0,90	-0,30
Khác biệt so với giả dượcc (95% CI)	-0,60* (-0,74; -0,45)
Cân nặng cơ thể (kg)
Ban đầu (trung bình)	94,63	94,21
Thay đổi so với ban đầuc	-1,67	0,02
Khác biệt so với giả dượcc (95% CI)	-1,68 (-2,19,-1,18)
Liều insulin trung bình hàng ngày (IU)1
Ban đầu (trung bình)	77,96	73,96
Thay đổi so với ban đầuc	-1,16	5,08
Khác biệt so với giả dượcc (95% CI)	-6,23* (-8,84; -3,63)
Số bệnh nhân giảm ít nhất 10% liều insulin trung bình hàng ngày	19,7**	11,0

^aLOCF: Số liệu tính đến lần ghi nhận cuối cùng (trước hoặc vào ngày đầu tiên chỉnh tăng liều insulin nếu cần).

^bTất cả bệnh nhân ở giai đoạn ngẫu nhiên đã sử dụng ít nhất 1 liều của thuốc sử dụng trong nghiên cứu mù đôi ở giai đoạn mù đôi ngắn hạn.

^cThay đổi trung binh binh phương bé nhất được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu và có thuốc giảm glucose đường uống.

* Giá trị p < 0,0001 so với giả dược + insulin + thuốc giảm glucose đường uống.

** Giá trị p< 0,05 so với giả dược + insulin + thuốc giảm glucose đường uống.

¹Chỉ số cho phép chính tăng liều insulin (bao gồm insulin tác dụng nhanh, tác dụng trung bình hoặc insulin nền) nếu bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn đường huyết đỏi (FPG) đã định sẵn.

²Lúc ban đầu có 50% bệnh nhân dùng insulin; 50% dùng 1 hoặc 2 thuốc giảm glucose đường uống bổ sung với insulin: Ở nhóm 2, 80% dùng metformin, 12% dùng metformin phối hợp với sulfonylure, và số còn lại không dùng thuốc giảm glucose đường uống nào.

Đường tuyệt đối

Điều trị với dapagliflozin 10 mg đơn trị liệu hoặc phối hợp bổ sung với metformin, glimepiride, metformin và 1 thuốc sulfonylurea, sitagliptin (cùng hoặc không cùng với metformin) hoặc insulin làm giảm đường huyết đói có ý nghĩa thống kê (-1,90 đến -1,20 mmoll (-34,2 đến -21,7 mg/dl]) so với giả dược (-0,33 đến 0,21 mmol/l (-6,0 đến 3,8 mg/dl)). Hiệu quả này được ghi nhận ở tuần thứ 1 điều trị và duy trì đến tuần 104 của nghiên cứu mở rộng.

Đường huyết sau ăn

Điều trị với dapagliflozin 10 mg phối hợp bổ sung với glimepirid làm giảm có ý nghĩa thống kê đường huyết sau ăn 2 giờ ở tuần 24 và duy trì đến tuần 48.

Điều trị với dapagliflozin 10 mg phối hợp bổ sung với sitagliptin (cùng hoặc không cùng với metformin) làm giảm đường huyết sau ăn 2 giờ ở tuần 24 và duy trì đến tuần 48.

Cân nặng

Dapagliflozin 10 mg phối hợp bổ sung với metformin, glimepirid, metformin và 1 thuốc sulfonylurea, sitagliptin (cùng hoặc không cùng metformin) hoặc insulin làm giảm cân có ý nghĩa thống kê sau 24 tuần (p<0,0001; Bảng 4 và 5). Hiệu quả này được duy trì trong các thử nghiệm dài hạn hơn. Ở tuần 48, khác biệt của dapagliflozin phối hợp bổ sung với sitagliptin (cùng hoặc không cùng với metformin) so với giả dược là -2,22 kg. Ở tuần 102, dapagliflozin phối hợp bổ sung với metformin khác biệt so với giả dược hoặc phối hợp bổ sung với insulin khác biệt so với giả được lần lượt là -2,14 và – 2,88 kg.

Khi phối hợp bổ sung với metformin trong một nghiên cứu không kém hơn, có đối chứng, dapagliflozin làm giảm cân có ý nghĩa so với glipizid, giảm – 4,65 kg ở tuần 52 (p< 0,0001, Bảng 3) và duy trì đến tuần 104 và 208 (tương ứng là 15,06 kg và 14,38 kg).

Một nghiên cứu 24 tuần trên 182 bệnh nhân đái tháo đường sử dụng hấp thu năng lượng tia X kép (DXA) để đánh giá thành phần cơ thể cho thấy dapagliflozin 10 mg phối hợp metformin làm giảm cân nặng và lượng mô khi đo bằng DXA so với giảm mô nặc hoặc mất dịch khi dùng giả dược và metformin. Điều trị với DATAGALAS phối hợp metformin cho thấy có ý nghĩa mô mỡ nội tạng so với dùng giả dược và metformin trong nghiên cứu hình ảnh cộng hưởng từ.

Huyết áp

Một phân tích góp trên 13 nghiên cứu có đối chứng giả được, điều trị với dapagliflozin 10 mg làm giảm 3,7 mmHg huyết áp tâm thu và giảm 1,8 mmHg huyết áp tâm trương so với giảm 0,5 mmHg huyết áp tâm thu và giảm 0,5 mmHg huyết áp tâm trương ở nhóm dùng giả được ở tuần 24 so với ban đầu.

Sự giảm tương tự cũng được ghi nhận đến tuần 104.

Trong 2 nghiên cứu có đối chứng với giả được trong 12 tuần, 1.062 bệnh nhân đái tháo đường typ 2 chưa kiểm soát tốt đường huyết và cao huyết áp (mặc dù đã điều trị ổn định trước đó bằng ACE-I hoặc ARB trong một nghiên cứu và ACE-I hoặc ARB phối hợp thêm với một phương pháp điều trị tăng huyết áp trong một nghiên cứu khác) được điều trị với dapagliflozin 10 mg hoặc giả dược. Ở tuần 12 của cả 2 nghiên cứu, dapagliflozin 10 mg phối hợp với thuốc điều trị đái tháo đường thông thường làm cải thiện HbA1c và làm giảm huyết áp tâm thu lần lượt là 3,1 và 4,3 mmHg (sau khi giả dược được điều chỉnh).

An toàn tim mạch

Một phân tích tổng hợp các biến cố tim mạch trong nghiên cứu lâm sàng đã được thực hiện. Trong nghiên cứu lâm sàng này, lúc ban đầu có 34,4 % bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch (ngoại trừ cao huyết áp) và có 67,9% bệnh nhân bị cao huyết áp. Các biến cố tim mạch một hội đồng độc lập xem xét. Tiêu chí kết cuộc chính là khi xảy ra lần đầu một trong các biến cố sau: tử vong do bệnh tim mạch, đột qụy, nhồi máu cơ tim hoặc nhập viện do đau thắt ngực không ổn định. Các biến cố chính xảy ra với tỷ lệ 1,62% bệnh nhân nằm ở nhóm điều trị với dapagliflozin và có 2,06% bệnh nhân-nằm ở nhóm dùng thuốc so sánh. Tỷ số nguy cơ giữa dapagliflozin và thuốc so sánh là 0,79 (khoảng tin cậy 95% [C]: 0,58; 1,07), cho thấy trong phân tích này DATAGALAS không liên quan đến tăng nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2. Tử vong do bệnh tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột qụy đã được ghi nhận với tỷ số nguy cơ là 0,77 (95% C: 0,54, 1,10).

Bệnh nhân suy thận

Suy thận trung bình (độ lọc cầu thận ước tính eGFR ≥ 30 đến < 60 ml phút 1,73 m2)

Hiệu quả của dapagliflozin được đánh giá riêng trong một nghiên cứu chuyên biệt trên bệnh nhân đái tháo đường bị suy thận trung bình (252 bệnh nhân có eGFR trung bình 45 ml/phút/1,73 m2).

Thay đổi trung bình HbA1c ở tuần 24 so với ban đầu ở nhóm dùng dapagliflozin 10 mg và ở nhóm dùng giả dược tương ứng là -0,44% và 0,33%.

Bệnh nhân có HbA1c ban đầu ≥ 9%

Trong một phân tích góp trên bệnh nhân có HoATc 2 9,0%, điều trị với dapagliflozin 10 mg đơn trị liệu làm giảm HbA1c có ý nghĩa thống kê ở tuần 24 (thay đổi trung bình so với ban đầu ở nhóm dùng dapagliflozin 10 mg và ở nhóm dùng giả dược tương ứng là – 2,04% và 0,19%) và trong điều trị phối hợp bổ sung với metformin (thay đổi trung bình so với ban đầu ở nhóm dùng dapagliflozin 10 mg và giả dược tương ứng là – 1,32% và – 0,53%).

Trẻ em

Hiệu quả và an toàn của dapagliflozin ở trẻ em từ 0 đến dưới 18 tuổi chưa được thiết lập. Hiện chưa có dữ liệu.

Dược động học

Hấp thu

Dapagliflozin hấp thu tốt và nhanh sau khi uống. Nồng độ dapagliflozin tối đa trong huyết tương (Cmax) thường đạt được trong vòng 2 giờ sau khi uống thuốc lúc đói. Trung bình nhân Cmax và AUC ở trạng thái ổn định sau khi uống dapagliflozin 10 mg, 1 lần/ ngày tương ứng là 158 ng/ml và 628 ng giờ/ml. Sinh khả dụng tuyệt đối đường uống của dapagliflozin sau khi dùng liều 10 mg là 78%. Dùng thuốc với bữa ăn giàu chất béo làm giảm Cmax của dapagliflozin đến 50% và kéo dài Tmax khoảng 1 giờ, nhưng không ảnh hưởng đến AUC so với dùng thuốc khi đối. Những thay đổi này không có ý nghĩa lâm sàng. Do đó, DATAGALAS có thể uống trong hoặc ngoài bữa ăn.

Phân bố

Dapagliflozin gắn kết protein khoảng 91%. Gắn kết protein không bị ảnh hưởng do các tình trạng bệnh khác nhau (như suy gan hoặc suy thận). Thể tích phân bố trung bình của dapagliflozin ở trạng thái ổn định là 118 lít.

Chuyển hóa

Dapagliflozin chuyển hóa mạnh và chủ yếu thành dapagliflozin 30- glucuronid là chất chuyển hóa không có hoạt tính. Dapagliflozin 30 glucuronid hoặc các chất chuyển hóa khác không đóng góp vào các tác dụng giảm glucose máu. Dapagliflozin 3-D-glucuronid được tạo thành thông qua UGT149 một enzyme có ở gan và thận, và sự chuyển hóa qua CYP là con đường thanh thải thứ yếu ở người.

Thải trừ

Thời gian bán thải trung bình (t % ) của dapagliflozin ở người khỏe mạnh là 12,9 giờ sau khi uống liều dapagliflozin 10 mg. Độ thanh thải toàn phần trung bình của dapagliflozin khi tiêm tĩnh mạch là 207 ml/ phút. Dapagliflozin và các chất chuyển hóa liên quan thải trừ chủ yếu qua thận vào nước tiểu với dạng dapagliflozin không đổi ít hơn 2%. Sau khi dùng [14CI]-dapagliflozin 50 mg, 96% được tìm thấy 75% trong nước tiểu và 21% trong phân. Trong phân, khoảng 15% liều dùng được bài tiết dưới dạng thuốc nguyên thủy.

Tuyến tính

Nồng độ và thời gian tiếp xúc của dapagliflozin tăng tỷ lệ với mức liều dapagliflozin trong khoảng 0,1 đến 500 mg và dược động học không thay đổi theo thời gian dùng thuốc mỗi ngày cho đến 24 tuần.

Đối tượng đặc biệt

Suy thân

Ở trạng thái ổn định (20 mg dapagliflozin 1 lần/ ngày trong 7 ngày), bệnh đái tháo đường typ 2 bị suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng (được xác định bằng độ thanh thải huyết thanh lohexol) có nồng độ và thời gian tiếp xúc trung bình của dapagliflozin cao hơn tương ứng 32%, 60% và 87% so với bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có chức năng thận bình thường. Sự bài tiết glucose qua nước tiểu ở trạng thái ổn định 24 giờ phụ thuộc nhiều vào chức năng thận và lượng glucose bài tiết ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có chức năng thận bình thường, suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng tương ứng 85, 52, 18 và 199 glucoselngày. Chưa biết ảnh hưởng của lọc máu đến nồng độ và thời gian tiếp xúc của dapagliflozin.

Suy Gan 

Ở bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình (phân loại Child-Pugh A và B), trung bình Cmax và AUC của dapagliflozin cao hơn tương ứng 12% và 36% so với nhóm đối chứng sức khỏe mạnh. Những khác biệt này không có ý nghĩa lâm sàng. Ở bệnh nhân suy gan nặng (Child- Pugh nhóm C), trung bình Cmax và AUC của dapagliflozin cao hơn tương ứng 40% và 67% so với nhóm đối chứng sức khỏe mạnh.

Người cao tuổi là 65 tuổi).

Ở bệnh nhân dưới 70 tuổi, nồng độ và thời gian tiếp xúc tăng không có ý nghĩa thống kê theo độ tuổi.

Tuy nhiên, nồng độ và thời gian tiếp xúc có thể tăng do giảm chức năng thận theo độ tuổi tác. Chưa có đầy đủ dữ liệu để kết luận về nồng độ và thời gian tiếp xúc ở bệnh nhân > 70 tuổi.

Trẻ em

Chưa nghiên cứu dược động học ở trẻ em.

Giới tính

Ước tính AUCss trung bình của dapagliflozin ở nữ giới cao hơn ở nam giới khoảng 22.

Chủng tộc.

Nồng độ và thời gian tiếp xúc ở người da trắng, da màu hoặc châu Á không khác biệt có ý nghĩa lâm sàng.

Cân nặng

Nồng độ và thời gian tiếp xúc của dapagliflozin giảm khi cân nặng tăng. Do đó, nồng độ và thời gian tiếp xúc có thể tăng ở bệnh nhân nhẹ cân và giảm ở bệnh nhân nặng cân. Tuy nhiên, khác biệt nồng độ và thời gian tiếp xúc không có ý nghĩa lâm sàng.