Fentania 10

Xem thêm

FENTANIA® được chỉ định cho bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên bị đái tháo đường týp 2 nhằm kiểm soát đường huyết trong:

Đơn trị liệu:

Khi chế độ ăn kiêng và luyện tập không kiểm soát tốt đường huyết cho những bệnh nhân không thích hợp khi sử dụng metformin do không dung nạp.

Trị liệu phối hơn bổ sung

Phối hợp với các thuốc làm giảm đường huyết khác kể cả insulin khi các thuốc này kết hợp với chế

độ ăn kiêng và luyện tập không kiểm soát tốt đường huyết (Xem dữ liệu của các dạng phối hợp khác nhau ở phần lưu ý đặc biệt và thận trọng khi dùng thuốc, tương tác, tương kỵ với các thuốc khác và đặc tính được lực học).

Cách dùng – liều dùng của thuốc Fentania 10

Liều dùng

Đơn trị liệu và trị liệu phối hợp bổ sung

Liều khuyến cáo là 10mg dapagliflozin, 1 lần/ ngày trong đơn trị liệu hoặc trong trị liệu phối hợp bổ sung với thuốc làm giám glucose trong máu khác kể cả insulin. Khi sử dụng phối hợp dapagliflozin với insulin hoặc với một thuốc kích thích tiết insulin như sulfonylurea, cần sử dụng liều thấp insulin hoặc thuốc kích thích tiết insulin để hạn chế nguy cơ hạ đường huyết (Xem phần Tương tác, tương kỵ với các thuốc khác và Tác dụng không mong muốn).

Các đối tượng đặc biệt

Suy thận

Hiệu quả của dapagliflozin phụ thuộc vào chức năng thận, hiệu quả của thuốc giảm ở bệnh nhân suy thận trung bình và gần như không hiệu quả ở bệnh nhân suy thận nặng. Không khuyến cáo sử dụng FENTANIA” cho bệnh nhân suy than trung bình đến suy thận nặng (độ thanh thải creatinine [C] <60 ml/ phút hoặc độ lọc cầu thận ước tính [eGFR]< 60 ml/ phút 1,73 m2 (xem phản Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc, Tác dụng không mong muốn, Đặc tỉnh được lực học và Đặc tính được động học).

Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận nhẹ.

Suy gan

Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình. Ở bệnh nhân suy gan nặng, liều khởi đầu khuyến cáo là 5 mg. Nếu dung nạp tốt, có thể tăng liều đến 10 mg (xem phần Cảnh bảo và thận trọng khi dung thuốc và Đặc tính được động học).

Người cao tuổi (2,65 tuổi)

Nhìn chung, không khuyến cáo điều chỉnh liều theo độ tuổi. Nên xem xét chức năng thận và nguy cơ giảm thể tích tuần hoàn (xem phần Cảnh bảo và thận trọng khi dùng thuốc và Đặc tính được động học). Do kinh nghiệm điều trị ở bệnh nhân 75 tuổi trở lên còn hạn chế, không khuyến cáo bắt đầu điều trị với dapagliflozin.

Trẻ em

Hiệu quả và an toàn của dapagliflozin ở trẻ em từ 0 đến dưới 18 tuổi chưa được thiết lập. Hiện chưa có dữ liệu.

Cách dùng

Có thể uống FENTANIA 1 lần/ ngày vào bất kỳ lúc nào trong ngày, trong hoặc ngoài bữa ăn. Nên uống nguyên viên thuốc.

Không dùng thuốc Fentania 10 trong trường hợp sau

Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ thành phần tá dược nào liệt kê trong phần thành phần tá dược.

Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc Fentania 10

Thuốc này chỉ dùng theo đơn thuốc

Để xa tầm tay trẻ em

Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng

Tổng quát

Không được sử dụng cho bệnh nhân đái tháo đường týp 1 hoặc để điều trị đái tháo đường nhiễm ceto-acid

Sử dụng cho bệnh nhân suy thân

Hiệu quả của dapagliflozin phụ thuộc vào chức năng thận, hiệu quả giảm ở bệnh nhân suy thận trung bình và gần như không hiệu quả ở bệnh nhân suy thận nặng (xem phần Cách dùng, liều dùng). Ở bệnh nhân suy thận trung bình (độ thanh thải creatinine [C-C1] < 60 ml/ phút hoặc độ lọc cầu thận ước tính [eGFR]<60 ml phút/ 1,73 m2), tỷ lệ bệnh nhân điều trị với dapagliflozin gặp các phản ứng ngoại ý như tăng creatinine, phosphor, hormone tuyến cận giáp (PTH) và hạ huyết áp cao hơn so với giả dược. Không khuyến cáo sử dụng FENTANIA, cho bệnh nhân suy thận trung bình đến suy thận nặng (độ thanh thải creatinine [CrCl]< 60 ml/ phút hoặc độ lọc cầu thận ước tính eGFR) < 60 ml phut 1,73 m2). FENTANIA chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải [CrCI] < 30 ml/ phút hoặc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR] < 30 ml/ phút 1,73 m2) hoặc suy thận giai đoạn cuối (ESRD).

Khuyến cáo theo dõi chức năng thận thận trong các trường hợp sau:

• Trước khi bắt đầu dapagliflozin và sau đó ít nhất mỗi năm một lần (xem Liều dùng và Cách dùng).
• Trước khi bắt đầu dùng chung với các thuốc có thể làm giảm chức năng thận và theo dõi định kỳ sau đó.
• Khi chức năng thận giảm gần đến mức trung bình, theo dõi ít nhất 2-4 lần/ năm. Nếu chức năng thậngiảm xuống dưới mức [CrC1] < 60 ml/ phút hoặc độ lọc cầu thận ước tính [eGFR]<60 ml/ phút 1,73 m2, nên ngưng điều trị dapagliflozin.

Sử dụng cho bệnh nhân suy gan

Kinh nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân suy gan còn hạn chế. Nồng độ và thời gian tiếp xúc của dapagliflozin tăng ở bệnh nhân suy gan nặng (xem phần Liều dùng, cách dùng và Đặc tính được dong hoc).

Sử dụng cho bệnh nhân có nguy cơ giảm thể tích tuần hoàn, ba huyết áp và hoặc mất cân bằng điện giái

Do cơ chế tác dụng, dapagliflozin làm tăng bị tiết nước tiểu có liên quan đến giảm huyết áp ở mức trung bình (xem phần Đặc tính được lực học) có thể biểu hiện rõ hơn ở bệnh nhân có nòng độ glucose trong máu rất cao.

Không khuyến cáo sử dụng dapagliflozin cho bệnh nhân sử dụng thuốc lợi tiểu quai (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc) hoặc bệnh nhân bị giảm thể tích tuần hoàn do bệnh cấp tính (như bệnh dạ dày – ruột).

Nên thận trọng đối với bệnh nhân có nguy cơ hạ huyết áp do dapagliflozin, như bệnh nhân đã có bệnh tim mạch, bệnh nhân đang điều trị với thuốc chống tăng huyết áp có tiền sử hạ huyết áp hoặc bệnh nhân cao tuổi.

Đối với bệnh nhân đang sử dụng dapagliflozin, trong trường hợp xuất hiện những điều kiện có thể dẫn đến giảm thể tích tuần hoàn cho đến khi điều chính được tình trạng giảm thể tích (như khám tổng quát, đo huyết áp, xét nghiệm bao gồm hematocrit) và chất điện giải. Nên tạm ngưng điều trị với dapagliflozin cho bệnh nhân đang bị giảm thể tích tuần hoàn cho đến khi đã điều chỉnh được tình trạng giảm thể tích (xem phần Tác dụng không mong muốn

Nhiễm ceto – acid

Nhiễm ceto – acid, bao gồm đái tháo đường nhiễm ceto – acid, ở những bệnh nhân đại tháo đường týp 1, týp 2 sử dụng FENTÄNIA® và các thuốc ức chế SGLT2 khác, đã được ghi nhận sau khi thuốc lưu hành trên thị trưởng, mặc dù mối quan hệ nhân quả chưa được xác lập. FĒNTANIA không được chỉ định điều trị ở những bệnh nhân đái tháo đường týp 1. Bệnh nhân được điều trị với FENTANIA có những dấu hiệu và triệu chứng giống như nhiễm ceto – acid, bao gồm buồn nôn, nôn ói, đau bụng, mệt mỏi và thở nhanh, nên được đánh giá về nhiễm ceto – acid, ngay cả khi mức đường huyết dưới 14 mmol/l (250 mg/dl). Nếu nghi ngờ nhiễm ceto – acid, nên xem xét ngưng hoặc tạm ngưng điều trị với FENTANIA, và bệnh nhẫn nên được đánh giá kịp thời.

Các yếu tố ảnh hưởng có thể dẫn đến nhiễm ceto – acid bao gồm dự trữ chức năng tế bào beta thấp do những rối loạn ở tuyến tụy (ví dụ, đái tháo đường týp 1, có tiền sử viêm tụy hoặc phẫu thuật tuyển tuy), giảm liều insulin, giảm lượng calori đưa vào cơ thể hoặc tăng nhu cầu insulin do nhiễm trùng, bệnh tật hoặc phẫu thuật và nghiện rượu. Nên sử dụng FENTANIA” thận trọng ở những bệnh nhân này.

Nhiễm trùng đường tiết niệu

Trong một phân tích góp 24 tuần, nhiễm trùng đường tiết niệu được ghi nhận thường xuyên hơn đối với dapagliflozin 10 mg so với giá được (xem phần Tác dụng không mong muốn). Viêm thận – be thận không thường gặp và xảy ra với tần suất tương tự nhóm đối chứng. Sự bài tiết glucose niệu có thể liên quan đến tăng nguy cơ nhiễm trùng đường niệu, do đó, nên xem xét tạm ngưng đapagliflozin trong khi đang điều trị viêm thận – bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiết niệu.

Người cao tuổi

Bệnh nhân cao tuổi thường có suy giảm chức năng thận và/ hoặc sử dụng thuốc chống tăng huyết áp có thể làm thay đổi chức năng thận như thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE – I) và thuốc chọn thụ thể angiotensin II tập 1 (ARB). Những khuyến cáo đối với bệnh nhân suy thận cũng dành cho bệnh nhân cao tuổi và tất cả các đối tượng bệnh nhân (xem phần Liều dùng, cách dùng. Tác dụng không mong muốn. Đặc tính dược lực học).

Ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi, tỷ lệ bệnh nhân điều trị với dapagliflozin gặp các phản ứng ngoại ý liên quan đến chức năng thận hoặc suy thận cao hơn so với giả được. Phản ứng gặp các phản ứng ngoại ý liên quan đến chức năng thận bình thường được báo cáo nhất là tăng creatinine huyết thanh, đa số là thoảng qua và có thể phục hồi (xem phần Tác dụng không mong muốn). Bệnh nhân cao tuổi có thể có nguy cơ giảm thể tích tuần hoàn cao hơn và thưởng điều trị với thuốc lợi tiểu. Ở bệnh nhân 265 tuổi, tỷ lệ bệnh nhân điều trị với dupagliflozin gặp các phản ứng ngoại ý liên quan đến giảm thể tích tuần hoàn cao hơn (xem phần Tác dụng không mong muốn).

Kinh nghiệm điều trị trên bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên còn hạn chế. Không khuyến cáo bắt đầu điều trị với dapagliflozin cho đối tượng này (xem phần Liều dùng, cách dùng và Đặc tính dược động học).

Suy tim

Kinh nghiệm trên bệnh nhân suy tim độ I – II theo phân loại NYHA còn hạn chế và chưa có kinh nghiệm trong nghiên cứu lâm sàng với dapagliflozin trên bệnh nhân suy tim độ III – IV theo phân loại NYHA.

Ung thư bàng quang

Thống kê qua 22 nghiên cứu lâm sàng, những trường hợp ung thư bàng quang mới được chẩn đoán được báo cáo ở nhóm bệnh nhân điều trị với FENTANIA là 10/6045 (0,17%) và ở nhóm bệnh nhân điều trị với giả được hoặc thuốc so sánh là 1/3512 (0,03%). Sau khi loại trừ những bệnh nhân sử dụng thuốc trong nghiên cứu dưới 1 năm tại thời điểm chẩn đoán ung thư bàng quang, có 4 trường hợp ở nhóm dùng FENTANIA và không có trường hợp nào ở nhóm dùng giả dược hoặc thuốc so sánh. Các yếu tố nguy cơ ung thư bàng quang và tiểu máu (một dấu chỉ cận lâm sàng của khối u đã có) tương tự nhau giữa các nhóm điều trị lúc ban đầu. Có quá ít trường hợp để chứng minh các biến cổ này có liên quan đến FENTANIA® hay không.

Chưa đủ dữ liệu để chứng minh FENTANIA® có tác động đến những khối u bàng quang đã có sẵn. Do đó, không nên sử dụng FENTANIA® cho những bệnh nhân đang bị ung thư bàng quang. Ở những bệnh nhân có tiền sử ung thư bàng quang, nên xem xét lợi ích kiểm soát đường huyết của FENTANIA” với những nguy cơ chưa rõ của việc tái phát ung thư.

Sử dụng cho bệnh nhân điều trị với pinglitazone

Trong khi quan hệ nhân quả giữa dapagliflozin và ung thư bàng quang chưa rõ ràng (xem phần Tác dụng không mong muốn), để đề phòng, không khuyến cáo sử dụng đồng thời dapagliflozin cho bệnh nhân điều trị với pioglitzone. Dữ liệu dịch tễ hiện có của pioglitazone cho thấy nguy cơ ung thư bàng quang tăng ít trên bệnh nhân đái tháo đường được điều trị với dapagliflozin.

Tăng hematocrit

Đã ghi nhận tăng hematocrit khi điều trị với dapagliflozin (xem phần Tác dụng không mong muốn). Do đó, phải thật sự thận trọng đối với bệnh nhân đã có tăng hematocrit.

Các phối hợp chưa được nghiên cứu

Chưa nghiên cứu phối hợp dapagliflozin với chất đồng vận glucogon – like peptide 1 (GLP – 1) Xét nghiệm nước tiểu

Do cơ chế tác dụng của thuốc, bệnh nhân sử dụng FENTANIA® sẽ có kết quả dương tính với glucose trong nước tiểu.

Lactose

Viên thuốc có chứa lactose (khan). Bệnh nhân có các rối loạn di truyền hiếm gặp như rối loạn dung nạp galactose, thiếu Lapp lactase hoặc bất thường hấp thu glucose – galactose không nên sử dụng thuốc này.

Tác dụng không mong muốn khi dùng thuốc Fentania 10

Tóm tắt dữ liệu an toàn

Trong một phân tích góp từ 13 nghiên cứu có đối chứng với giả dược, 2.360 bệnh nhân điều trị với dapagliflozin 10 mg và 2.295 bệnh nhân dùng giả được.

Phản ứng ngoại ý thường gặp nhất là hạ đường huyết, phụ thuộc trị liệu nền sử dụng trong mỗi nghiên cứu. Tần suất các cơn hạ đường huyết nhẹ tương đương nhau ở các nhóm điều trị, kể cả nhóm dùng gia được, ngoại trừ trong các nghiên cứu trị liệu phối hợp bổ sung với sulfonylurea (SU) và với insulin. Trị liệu phối hợp với sulfonylurea và phối hợp bổ sung với insulin có tỷ lệ hạ đường huyết cao hơn.

Bảng các phản ứng ngoại ý

Các phản ứng ngoại ý dưới đây được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả được. Không có phản ứng nào liên quan đến liều dùng. Các phản ứng ngoại y được phân loại theo tần suất và hệ cơ quan (SOC). Các nhóm tần suất được xác định theo quy ước như sau: rất thường gặp (≥1/10), thường gặp ( 1/100 đến < 1/10), ít gặp ( 1/1.000 đến < 1/100), hiểm gặp ≥ 1/10000 đến < 1/1.000), rất hiếm gặp (≤ 10.000), không xác định (không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn).

Bảng 1. Các phản ứng ngoại ý trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược

Hệ cơ quan	Rất thường gặp	Thường gặp*	Ít gặp*
Nhiễm trùng và nhiệm kỳ sinh trên da và phần phụ		Viêm âm hộ – âm đạo, viêm quy đầu và các nhiễm trùng đường tiết niệu*,b,d	Nhiễm nấm*
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng	Hạ đường huyết (khi sử dụng với SU hoặc insulin)b		Giảm thể tích tuần hoànb,c Khát**
Rối loạn thần kinh		Chóng mặt
Rối loạn tiêu hóa			Táo bón** Khô miệng**
Rối loạn cơ xương và mô liên kết		Đau lưng*
Rối loạn tại thận và đường niệu		Tiểu khó Tiểu nhiều*,f	Tiểu đêm** Suy thận**,b
Rối loạn sinh dục và tuyến vú			Ngứa âm đạo-âm hộ** Ngứa đường sinh dục**
Cận lâm sàng		Tăng hematocrits Giảm độ thanh thái creatinine tại thậnb Rối loạn lipid máuh	Tăng creatinine trong máu**,b Tăng ure trong máu** Giảm cân**

^aBảng này trình bày dữ liệu đến 24 tuần (ngắn hạn) không tính đến điều trị tăng cường do hạ đường huyết.

^bXem thêm thông tin ở các mục tương ứng bên dưới.

^cViêm âm đạo – âm hộ, viêm quy đầu và các nhiễm trùng đường sinh dục bao gồm các thuật ngữ khác thường được dùng như viêm âm đạo – âm hộ do nấm, nhiễm trùng âm đạo, viêm quy đẫu, nhiễm nấm sinh dục, nhiễm nấm Candida âm đạo năm hộ, viêm âm đạo – âm hộ, nhiễm nấm Candida quy đầu, nhiễm nấm Candida sinh dục, nhiễm trùng sinh dục, nhiễm trùng sinh dục nam giới, nhiễm trùng dương vật, viêm âm hộ, viêm âm đạo do vi khuẩn, áp – xe âm hộ.

^dNhiễm trùng đường tiết niệu bao gồm các thuật ngữ thường được dùng sau đây, được liệt kê theo thử tự tần suất báo cáo: nhiễm trùng đường tiết niệu, viêm bàng quang, nhiễm trùng đường tiết niệu do Escherichia, nhiễm trùng đường niệu sinh dục, viêm bể thận, viêm vùng tam giác bàng quang. viêm niệu đạo, nhiễm trùng thận và viêm tuyến tiền liệt.

^eGiảm thể tích tuần hoàn bao gồm các thuật ngữ khác thường được dùng như: mất nước, giảm thể tích máu, hạ huyết áp.

^fTiểu nhiều bao gồm các thuật ngữ khác thường được dùng như: tiểu nhất, tiểu nhiều, tăng lượng nước tiểu.

^gThay đổi trung bình hematocrit so với ban đầu đối với dapagliflozin 10 mg là 2,30% và đối với giả được là – 0,33%. Giá trị hematocrit>55% được ghi nhận ở 1,3% bệnh nhân điều trị với dapagliflozin 10 mg và 0,4% đối với giả được.

^hPhần trăm thay đổi trung bình so với ban đầu của dapagliflozin 10 mg so với giả được tương ứng như sau cholesterol toàn phần 2,5% so với 0,0%; HDL cholesterol 6,0% so với 2,7%; LDL cholesterol 2,9% so với – 1,0% triglyceride – 2,7% so với – 0,7%.

*Ghi nhận ở ≥ 2% bệnh nhân và có thêm ≥ 1% và ít nhất 3 bệnh nhân nữa điều trị với dapagliflozin so với giả được.

**Ghi nhận bởi nghiên cứu viên là có thể liên quan, hầu như liên quan hoặc liên quan đến điều trị của nghiên cứu và ghi nhận ở ≥ 0,2% bệnh nhân và có thêm 2 1% và ít nhất 3 bệnh nhân nữa điều trị với dapagliflozin 10 mg so với giả được.

Mô tả các phản ứng ngoại ý chọn lọc

Hạ đường huyết

Tần suất hạ đường huyết phụ thuộc vào trị liệu nền sử dụng trong mỗi nghiên cứu.

Trong các nghiên cứu dapagliflozin đơn trị liệu, trị liệu phối hợp bổ sung với metformin hoặc phối hợp bổ sung với sitagliptin (cùng hoặc không cùng với metformin) đến 102 tuần điều trị, tần suất các cơn hạ đường huyết nhẹ tương đương nhau (<5%) giữa các nhóm điều trị, kể cả nhóm dùng giả dược. Trong tất cả các nghiên cứu, các cơn hạ đường huyết nặng ít gặp và tương đương nhau ở nhóm điều trị với dapagliflozin hoặc giả được. Các nghiên cứu trị liệu phối hợp bổ sung với sulfonylurea (SU) và với insulin có tỷ lệ hạ đường huyết cao hơn (xem phần Tương tác, tương kỵ với các thuốc khác). Trong một nghiên cứu phối hợp bổ sung với glimepiride ở tuần 24 và 48, các cơn hạ đường huyết nhẹ thường gặp hơn ở nhóm điều trị với dapagliflozin 10 mg và glimepiride (tương ứng là 6,0% và 7,9%) so với nhóm dùng giả được và glimepiride (tương ứng là 2,1% và 2,1%).

Trong một nghiên cứu phối hợp bổ sung với insulin, ở tuần 24 và tuần 104, các cơn hạ đường huyết nặng ở nhóm điều trị với dapagliflozin 10 mg phối hợp với insulin tương ứng là 0,5% và 1,0% và ở nhóm dùng giả được phối hợp với insulin là 0,5%. Ở tuần 24 và 104, các cơn hạ đường huyết nhẹ ở nhóm điều trị với dapagliflozin 10 mg phối hợp với insulin tương ứng là 40,3% và 53,1% và ở nhóm dùng giả được phối hợp với insulin tương ứng là 34,0% và 41,6%.

Trong một nghiên cứu phối hợp bổ sung với metformin và 1 thuốc sulfonylurea, lên đến 24 tuần, không ghi nhận các cơn hạ đường huyết nặng. Các cơn hạ đường huyết nhẹ được ghi nhận ở 12,8% bệnh nhân ở nhóm điều trị với dapagliflozin 10 mg phối hợp với metformin và 1 thuốc sulfonylurea và ở 3,7% bệnh nhân ở nhóm dùng giả được phối hợp với metformin và 1 thuốc sulfonylurea.

Giảm thể tích tuần hoàn

Các phản ứng liên quan đến giảm thể tích (bao gồm mất nước, giảm thể tích máu hoặc hạ huyết áp). đã được ghi nhận ở nhóm dùng giả dược tương ứng là 1,1% và 0,7%, các phản ứng nghiêm trọng xảy ra ở<0,2% bệnh nhân tương đương nhau ở nhóm dùng dapagliflozin 10 mg và nhóm dùng giả được (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Viêm âm đạo – âm hộ, viêm quy đầu và các nhiễm trùng đường sinh dục

Viêm âm đạo – âm hộ, viêm quy đầu và các nhiễm trùng đường sinh dục được ghi nhận ở nhóm dùng dapagliflozin 10 mg và ở nhóm dùng giả dược tương ứng là 5,5% và 0,6%. Hầu hết các nhiễm khuẩn từ nhẹ đến trung bình và bệnh nhân đáp ứng với đợt đầu điều trị bằng phương pháp điều trị chuẩn và hiểm khi phải ngưng điều trị với dapagliflozin. Các nhiễm khuẩn này thường xảy ra hơn ở nữ giới (tương ứng là 8,4% và 1,2% đối với dapagliflozin và giả dược) và bệnh nhân có tiền sử bệnh thường hay tái nhiễm hơn

Nhiễm trùng đường tiết niệu.

Nhiễm trùng đường tiết niệu được ghi nhận thường xuyên hơn đối với bệnh nhân dùng dapagliflozin 10 mg so với giả dược (tương ứng là 4,7% và 3,5%; xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc). Hầu hết các nhiễm khuẩn từ nhẹ đến trung bình và bệnh nhân đáp ứng với đợt đầu điều trị bằng phác đồ điều trị chuẩn và hiếm khi phải ngưng điều trị với dapagliflozin. Các nhiễm khuẩn này thường xảy ra hơn ở nữ giới và bệnh nhân có tiền sử bệnh thường hay tái nhiễm hơn.

Tăng creatinine

Các phản ứng ngoại ý của thuốc có liên quan đến tăng creatinine được nhóm chung lại (ví dụ giảm độ thành thái creatinine tại thận, suy thận, tăng creatinine máu và giảm tốc độ lọc cầu thận). Nhóm các phản ứng ngoại ý này đã được ghi nhận ở những bệnh nhân dùng dapagliflozin 10 mg và ở bệnh nhân dùng giả được tương ứng là 3,2% và 1,8%. Ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thưởng hoặc suy thận nhẹ (eGFR ban đầu 2 60 ml/ phút/ 1,73 m2) nhóm các phản ứng ngoại ý này đã được ghi nhận trên những bệnh nhân dùng dapagliflozin 10 mg và bệnh nhân dùng giả được tương ứng là 1,3% và 0,8%. Những phản ứng này thường xảy ra ở những bệnh nhân có eGFR ban đầu > 30 và 60 ml/ phút/ 1,73 m2 (18,5% ở nhóm dùng dapagliflozin và 9,3% ở nhóm dùng giả dược).

Đánh giá thêm trên những bệnh nhân có các biến cố ngoại ý liên quan đến thận cho thấy hầu hết đều có sự thay đổi creatinine huyết thanh <0,5 mg/ di so với ban đầu. Tăng creatinine thưởng thoáng qua trong trị liệu liên tục hoặc phục hồi sau khi ngưng điều trị.

Hormon tuyến giáp (PTH)

Tăng nhẹ nồng độ PTH huyết thanh đã được ghi nhận với mức tăng nhiều hơn ở những bệnh nhân có nồng độ PTH ban đầu cao hơn. Các chỉ số mật độ xương ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường hoặc suy thận nhẹ không cho thấy mất xương trong suốt thời gian 2 năm điều trị.

Khối u ác tính

Trong các thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ tổng thể bệnh nhân có các khối u chưa xác định ở nhóm điều trị với dapagliflozin (1,50%) tương đương với nhóm dùng giả được/ thuốc so sánh (1-50%), và không có dấu hiệu về khả năng gây ung thư hoặc đột biết gen từ các dữ liệu trên động vật. Khi xem xét các trường hợp xuất hiện khối u ở các hệ cơ quan khác nhau, tỷ số nguy cơ tương đối đối với dapaglifloz- in lớn hơn 1 trong một số loại u (u bàng quang, u tuyến tiến liệt, u vú) và nhỏ hơn 1 trong một số loại u khác (như u hệ tạo máu và u hệ bạch huyết, u tử cung, u đường tiết niệu), không làm tăng nguy cơ chung về khả năng sinh u của dapagliflozin. Không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kể về sự tăng hay giảm nguy cơ sinh u ở bất kỳ hệ cơ quan nào. Cần nhắc đến việc thiếu các bằng chứng về sự xuất hiện khối u trong các thử nghiệm tiền lâm sàng cũng như khoảng thời gian tiềm tàng ngắn tính từ lúc sử dụng thuốc lần đầu tiên cho đến khi chẩn đoán cỏ u, không thể xác lập được mỗi quan hệ nhân quả ở đây. Sự khác biệt đảng kể về số lượng khối u ở vú, bàng quang và tuyến tiền liệt phải được xem xét thận trọng và sẽ được theo dõi tiếp trong các nghiên cứu sau khi lưu hành thuốc. Đối với ung thư bàng quang, xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc

Các đối tượng đặc biệt

Người cao tuổi (≥ 65 tuổi)

Ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi, các phản ứng ngoại ý liên quan đến giảm chức năng thận hoặc suy thận được ghi nhận ở nhóm điều trị với dapagliflozin là 7,7% và ở nhóm dùng giả được là 3,8% (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc). Phản ứng ngoại ý liên quan đến chức năng thận thường gặp nhất là tăng creatinine huyết thanh. Phần lớn các phản ứng ngoại ý là thoáng qua và có thể phục hồi. Ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi, các phản ứng ngoại ý giảm thể tích tuần hoàn, thưởng gặp nhất là hạ huyết áp. được ghi nhận ở nhóm điều trị với dapugliflozin và nhóm dùng giả được tương ứng là 1,7% và 0,8% (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Báo cáo về các phản ứng ngoại ý nghi ngờ

Báo cáo các phản ứng ngoại ý nghi ngờ sau khi các sản phẩm được được cấp phép rất quan trọng. Điều này cho phép theo dõi liên tục sự cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ của các sản phẩm được. Các chuyên gia y tế được yêu cầu báo cáo các phản ứng ngoại ý nghi ngờ.

Tương tác thuốc và các dạng tương tác khác

Tương tác dược lực học

Thuốc lợi tiểu

Dapagliflozin có thể làm tăng tác dụng lợi tiểu của thiazide, thuốc lợi tiểu quai và có thể làm tăng nguy cơ mất nước và hạ huyết áp (xem phân Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Insulin và các thuốc kích thích tiết insulin

Insulin và các thuốc kích thích tiết insulin như sulfonylurea có thể gây hạ đường huyết. Do đỏ, cần sử dụng liều thấp insulin hoặc thuốc kích thích tiết insulin để hạn chế nguy cơ hạ đường huyết khi dử dụng phối hợp với dapagliflozin (xem phần Cách dùng, liều dùng).

Tương tác được động học

Dapagliflozin chuyển hóa chủ yếu theo con đường kết hợp glucuronid gián tiếp qua UDP glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9).

Trong các nghiên cứu in vitro, dapagliflozin không ức chế cytochrome P450 (CYP), IA2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, cũng không gây cảm ứng CYPIA2, CYP2B6 hoặc CYP3A4. Do đó, dapagliflozin không ảnh hưởng đến sự thanh thải qua chuyển hóa của các thuốc được chuyển hóa qua các enzyme trên khi dùng chung.

Tác dụng của các thuốc khác trên dapagliflozin

Các nghiên cứu về tương tác tiến hành trên người khỏe mạnh, chủ yếu sử dụng thiết kế liều đơn, cho thấy được động học của dapagliflozin không bị ảnh hưởng bởi metformin, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, voglibose, hydrochlorotiazid, bumetanid, valsartan, hoặc simvastatine.

Khi sử dụng đồng thời dapagliflozin giảm 22%, nhưng không có tác động có ý nghĩa lâm sàng đến bài tiết glucose vào nước tiểu trong vòng 24 giờ. Không khuyến cáo điều chỉnh liều. Không có tác động có ý nghĩa lâm sàng với các chất cảm ứng khác (như carbamazepine, phenytoin, phenobarbital).

Khi sử dụng đồng thời dapagliflozin với mefenamic acid (chất ức chế UGTIA9), đã ghi nhận nồng độ và thời gian tiếp xúc của dapagliflozin tăng 55%, nhưng không có tác động có ý nghĩa lâm sàng đến bài tiết glucose vào nước tiểu trong 24 giờ. Không khuyến cáo điều chỉnh liều. Tác dụng của dapagliflozin trên các thuốc khác

Trong các nghiên cứu về tương tác tiến hành trên người khỏe mạnh, chủ yếu sử dụng thiết kế liều đơn, cho thấy dược động học của dapagliflozin không bị ảnh hưởng bởi metformin, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, voglibose, hydrochlorothiazide, bumetanid, valsartan, digoxin (một chất nền của P – gp) hoặc warfarin (S – warfarin, một chất nền của CYP2C9), hoặc tác dụng chống đông của warfarin đo bằng INR. Phối hợp liều đơn dapagliflozin 20 mg và simvastatin (một chất nền của CYP3A4) làm tăng 19% AUC của simvastatin và tăng 31% AUC của acid simvastatin. Tăng nồng độ và thời gian tiếp xúc của simvastatin và acid simvastatin không có ý nghĩa lâm sàng.

Các tương tác khác

Tác động của hút thuốc, ăn kiêng, các thuốc thảo dược và rượu trên được động học của dapagliflozin chưa được nghiên cứu.

Xét nghiệm định lượng 1,5 – anhydroglucitol (1,5 – AG)

Theo dõi việc kiểm soát đường huyết bằng xét nghiệm định lượng 1,5 – AG không được khuyến cáo vì phép đo 1,5 – AG không tin cậy trong đánh giá kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế SGLT2. Nên dùng các phương pháp thay thế để theo dõi việc kiểm soát đường huyết.

Trẻ em

Các nghiên cứu về tương tác chỉ được thực hiện trên người lớn.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có thai

Chưa có dữ liệu về sử dụng dapagliflozin ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên chuột cho thấy độc tính trên thận đang phát triển ở giai đoạn tương ứng với 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ ở người. Do đó, không khuyến cáo sử dụng dapagliflozin trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ. Khi phát hiện có thai, nên ngừng điều trị với dapagliflozin.

Cho con bú

Chưa biết được dapagliflozin và/ hoặc chất chuyển hóa có bái tiết vào sữa ở người hay không. Dữ liệu dược lực học độc tỉnh trên động vật cho thấy dapagliflozin/ chất chuyển hóa bài tiết vào sữa, cũng như có tác động dược lý đến thủ con được nuôi bằng sữa mẹ. Không nên bỏ qua nguy cơ trên trẻ sơ sinh/ trẻ nhỏ. Không nên sử dụng dapagliflozin khi đang cho con bú.

Khả năng sinh sản

Chưa nghiên cứu tác động của dapagliflozin đến khả năng sinh sản ở người. Ở chuột đực và chuột cái, dapagliflozin không có tác động đến khả năng sinh sản ở bất kỳ liều thử nghiệm nào.

Ảnh hưởng của thuốc tới khả năng lái xe và vận hành máy móc

FENTANIA không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Bệnh nhân nên được cảnh báo về nguy cơ hạ đường huyết khi sử dụng capagliflozin phối hợp với sulfonylurea hoặc insulin.

Quá liều và cách xử trí

Dapagliflozin không cho thấy độc tỉnh ở người khỏe mạnh uống liều đơn đến 500 mg (gấp 50 lần liều khuyến cáo tối đa ở người). Những người này có glucose phát hiện được trong nước tiểu trong một khoảng thời gian liên quan đến liệu dùng (ít nhất 5 ngày đối với liều 500 mg), không có báo cáo nào về mất nước, hạ huyết áp hoặc mất cân bằng điện giải, và không có tác động có ý nghĩa làm sàng đến khoảng QTc. Tỷ lệ hạ đường huyết tương đương với giả dược.

Trong các nghiên cứu lâm sàng sử dụng liều 1 lần hàng ngày đến 100 mg (gấp 10 lần liều khuyến cáo tối đa ở người) trên người khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường týp 2 trong 2 tuần, tỷ lệ hạ đường huyết cao hơn so với giả được và không liên quan đến liều dùng.

Tỷ lệ các biến cố ngoại ý bao gồm mất nước hoặc hạ huyết áp tương đương với giả dược, và các chỉ số xét nghiệm bao gồm các chất điện giải huyết thanh và các chất đánh dấu sinh học của chức năng thận không thay đổi có ý nghĩa lâm sàng liên quan đến liều dùng. Trong trường hợp quá liều, nên bắt đầu điều trị hỗ trợ tùy theo tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Việc loại trừ dapagliflozin qua lọc máu chưa được nghiên cứu.

Hạn dùng và bảo quản Fentania 10

Bảo quản: Bảo quản thuốc ở nhiệt độ dưới 30°C, tránh ẩm và tránh ánh sáng.

Hạn dùng: 03 năm kể từ ngày sản xuất.

Nguồn gốc, xuất xứ Fentania 10

CÔNG TY CỔ PHẦN ĐƯỢC ENLIE

Dược lực học

Nhóm dược lý: Thuốc sử dụng trong đái tháo đường, các thuốc khác làm giảm glucose trong mẫu ngoại trừ insulin

MI ATC: A10BX09.

Cơ chế hoạt động

Dapagliflozin có hiệu lực ức chế mạnh (K: 0,55nM), ức chế chọn lọc và thuận nghịch đối với protein đồng vận chuyển natri – glucose 2 (natri – glucose co – transporter 2 – SGLT2) SGLT2 xuất hiện chọn lọc ở thận và không phát hiện thấy ở hơn 70 mô khác kể cả gan, cơ vân, mô mỡ, vú, bàng quang và não. SGLT2 là yếu tố vận chuyển chủ yếu để tái hấp thu glucose từ ống tiểu quản thận vào tuần hoàn. Mặc dù đường huyết tăng trong đái tháo đường týp 2, quá trình tái hấp thu glucose đã được chọn lọc vẫn tiếp tục. Dapagliflozin cải thiện cả mức đường huyết đói và đường huyết sau ăn bằng cách giảm tái hấp thu glucose tại thận dẫn đến bài tiết glucose vào nước tiểu. Sự bài tiết glucose (tác dụng tăng glucose niệu) được ghi nhận sau liều đầu tiên, tiếp tục qua 24 giờ dùng thuốc và duy trì trong suốt quá trình điều trị. Lượng glucose thái qua thận theo cơ chế này phụ thuộc vào nồng độ glucose trong máu và độ lọc cầu thận (GFR). Dapagliflozin không làm suy giảm quá trình sản xuất glucose nội sinh do giảm glucose trong máu. Dapagliflozin tác động độc lập với sự bài tiết insulin và tác dụng của insulin. Đã ghi nhận sự cải thiện chỉ số mô hình đánh giá chức năng tế bào beta bằng hằng định nội môi (HOMA beta – cell) trong các nghiên cứu lâm sàng với FENTANIA.

Tăng bài tiết glucose qua nước tiểu (glucuresis) do dapagliflozin có liên quan đến giảm năng lượng và giảm cân. Ức chế sự đồng vận chuyển glucose và natri do dapagliflozin cũng liên quan đến lợi tiêu nhẹ và tăng natri niệu thoáng qua.

Dapagliflozin không ức chế các yếu tố vận chuyển glucose quan trọng để vận chuyển glucose vào mô ngoại biên và đặc hiệu trên SGLT2 > 1,400 lần so với SGLTI là yếu tố vận chuyển chủ yếu để hấp ; thu glucose ở ruột.

Dược động học

Sau khi dùng dapagliflozin, tăng lượng glucose bài tiết qua nước tiểu được ghi nhận ở người khỏe mạnh và ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Khoảng 70 g glucose bài tiết vào nước tiểu mỗi ngày (tương đương 280 kcal/ ngày) ở liều dapagliflozin 10 mg ngày ở bệnh nhân đái týp 2 trong 12 tuần. Đã có bằng chứng về sự bài tiết glucose ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 dùng dapagliflozin 10 mg/ ngày duy trì đến 2 năm.

Sự bài tiết glucose vào nước tiểu do dapagliflozin cũng gây ra tác dụng lợi tiểu thẩm thấu và làm tăng lượng nước tiểu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Tăng thể tích nước tiểu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 điều trị với dapagliflozin 10 mg kéo dài đến 12 tuần và với lượng khoảng 375 ml/ ngày. Tăng lượng nước tiểu liên quan đến tăng natri niệu nhẹ và thoáng qua không làm thay đổi nồng độ natri huyết thanh.

Sự bài tiết acid uric qua nước tiểu cũng tăng thoáng qua (trong 3 – 7 ngày) và kèm theo giảm acid uric huyết thanh kéo dài. Ở tuần 24, acid uric huyết thanh giảm từ – 48,3 đến – 18,3 micromol/l (- 0,87 đến -0,33 mg/dl).

Hấp thu

Dapagliflozin hấp thu tốt và nhanh sau khi uống. Nồng độ dapagliflozin tối đa trong huyết tương (Cmax) thường đạt được trong vòng 2 giờ sau khi uống thuốc lúc đói. Trung bình nhân Cmax và AUC ở trạng thái ổn định sau khi uống dapagliflozin 10 mg, 1 lần/ ngày tương ứng là 158 ng/ ml và 628 ng giờ/ ml. Sinh khả dụng tuyệt đối đường uống của dapagliflozin sau khi dùng liều 10 mg là 78%. Dùng đường uống với bữa ăn giàu chất béo làm giảm Cmax của dapagliflozin đến 50% và kéo dài Tmax khoảng 1 giờ, nhưng không ảnh hưởng đến AUC so với dùng thuốc khi đói. Những thay đổi này không có ý nghĩa lâm sàng. Do đó, FENTANIA có thể uống trong hoặc ngoài bữa ăn.

Phân bố

Dapagliflozin gắn kết với protein khoảng 91%. Gắn kết protein không bị ảnh hưởng do các tình trạng bệnh khác nhau (như suy gan hoặc suy thận). Thể tích phân bố trung binh của dapagliflozin ở trạng thái ổn định là 118 lit.

Chuyển hóa

Dapagliflozin chuyển hóa mạnh và chủ yếu thành dapagliflozin 3 – O – glucuronid là chất chuyển hóa không có hoạt tính. Dapagliflozin 3 – 0 – glucuronid hoặc các chất chuyển hóa khác không đóng góp vào tác dụng giảm glucose máu. Dapagliflozin 3 – 0 – glucuronid được tạo thành thông qua UGT1A9, một enzyme có ở gan và thận, và sự chuyển hóa qua CYP là con đường thanh thải thử yếu ở người.

Thải trừ

Thời gian bán thải trung bình (11/2) của dapagliflozin ở người khỏe mạnh là 12,9 giờ sau khi uống liều dapagliflozin 10 mg. Độ thanh thải toàn phần trung bình của dapagliflozin khi tiêm tĩnh mạch là 207 mg/ phút. Dapagliflozin và các chất chuyển hóa liên quan thải trừ chủ yếu qua thận vào nước tiểu. với dạng dapagliflozin không đổi ít hơn 2%. Sau khi dùng [14C] – dupagliflozin 50 mg, 96% được tìm thấy, 75% trong nước tiểu và 21% trong phân. Trong phân, khoảng 15% liều dùng được bài tiết dưới dạng thuốc nguyên thủy.

Tuyến tính

Nồng độ và thời gian tiếp xúc của dapagliflozin tăng tỷ lệ với mức liều dapagliflozin trong khoảng 0,1 đến 500 mg và được động học không thay đổi theo thời gian dùng thuốc mỗi ngày cho đến 24 tuần.

Đối tượng bệnh nhân đặc biệt

Suy thận

Ở trạng thái ổn định (20 mg dapagliflozin 1 lần/ ngày trong 7 ngày), bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bị suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng (được xác định băng độ thanh thái huyết thanh johexol) có nồng độ và thời gian tiếp xúc trung bình của dapagliflozin cao hơn tương ứng 32%, 60% và 87% so với bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có chức năng thận bình thường. Sự bài tiết glucose qua nước tiểu ở trạng thái ổn định 24 giờ phụ thuộc nhiều vào chức năng thận và lượng glucose bài tiết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 cổ chức năng thận bình thường, suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng tương ứng là 85, 52, 18 và 11 g glucose/ ngày. Chưa biết ảnh hưởng của lọc máu đến nồng độ và thời gian tiếp xúc của dapagliflozin.

Suy gan

Ở bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình (phân loại Child – Pugh A và B), trung bình Cmax và AUC của dapagliflozin cao hơn tương ứng 12% và 36% so với ở nhóm đối chứng khỏe mạnh. Những khác biệt này không có ý nghĩa lâm sàng. Ở bệnh nhân suy gan nặng (Child – Pugh nhóm C), trung bình Cmax và AUC của dapagliflozin cao hơn tương ứng 40% và 67% so với ở nhóm đối chứng khỏe mạnh.

Người cao tuổi

Ở bệnh nhân dưới 70 tuổi, nồng độ và thời gian tiếp xúc tăng không có ý nghĩa thống kê theo độ tuổi. Tuy nhiên, nồng độ và thời gian tiếp xúc có thể tăng do giảm chức năng thận theo tuổi tác. Chưa có đầy đủ dữ liệu để kết luận về nồng độ và thời gian tiếp xúc ở bệnh nhân > 70 tuổi.

Trẻ em

Chưa nghiên cứu dược động học ở trẻ em.

Giới tính

Ước tính AUCss trung bình của dapagliflozin ở nữ giới cao hơn ở nam giới khoảng 22%.

Chủng tộc

Nồng độ và thời gian tiếp xúc ở người da trắng, da màu hoặc châu Á không khác biệt có ý nghĩa lâm sàng.

Cân nặng

Nồng độ và thời gian tiếp xúc của dapagliflozin giảm khi cân nặng tăng. Do đó, nồng độ và thời gian tiếp xúc có thể tăng ở bệnh nhân nhẹ cân và giảm ở bệnh nhân nặng cần. Tuy nhiên, khác biệt nồng độ và thời gian tiếp xúc không có ý nghĩa lâm sàng.