Anoro Ellipta

Xem thêm

ANORO ELLIPTA được chỉ định trong điều trị duy trì giãn phế quản để làm giảm các triệu chứng ở người lớn bị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD).

Cách dùng – liều dùng của thuốc Anoro Ellipta

ANOROELLIPTA chỉ dùng để hít qua miệng.

ANOROELLIPTẢnên được sử dụng 1 lần duy nhất vào 1 thời điểm cố định mỗi ngày.

Người lớn

Liều được khuyến cáo và là liều tối đa là một liều hít ANORO ELLIPTA 62,5/25 mcg, 1 lần/ngày.

Trẻ em

Dựa vào chỉ định của sản phẩm, việc sử dụng cho bệnh nhân dưới 18 tuổi là không phù hợp.

Người cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều ở các bệnh nhân trên 65 tuổi (xem Dược động học – Các đối tượng bệnh nhân đặc biệt).

Suy thận

Không cần điều chỉnh liều ở các bệnh nhân suy thận (xem Dược động học – Các đối tượng bệnh nhân đặc biệt).

Suy gan

Không cần điều chỉnh liều ở các bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình. Việc sử dụng ANORO ELLIPTA chưa được nghiên cứu trên các bệnh nhân suy gan nặng, do vậy nên được sử dụng thận trọng (xem Dược động học – Các đối tượng bệnh nhân đặc biệt).

HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG

Khi sử dụng dụng cụ hít Ellipta lần đầu tiên, bạn không cần phải kiểm tra xem nó có hoạt động tốt hay không, và bạn không cần phải chuẩn bị gì đặc biệt trước khi dùng. Hãy làm theo từng bước hướng dẫn sau.

Hộp dụng cụ hít Ellipta có chứa:

Dụng cụ hít được đóng gói trong một khay. Không mở khay cho đến khi bạn sẵn sàng hít một liều thuốc. Khi bạn sẵn sàng sử dụng dụng cụ hít của bạn, lật nắp để mở khay. Khay có chứa 1 gói hút ẩm, để chống ẩm. Bỏ gói hút ẩm đi – không được mở, ăn hay hít gói hút ẩm.

Khi bạn lấy dụng cụ hít ra khỏi khay đựng, nó sẽ ở vị trí “đóng”. Không mở dụng cụ cho đến khi bạn đã sẵn sàng để hít một liều thuốc. Viết “ngày hủy” lên khoảng trống trên nhãn dụng cụ hít “Ngày hủy” là 6 tuần kể từ ngày bạn mở khay. Sau ngày này, dụng cụ hít không nên được sử dụng nữa.

Hướng dẫn từng bước dưới đây cho dụng cụ hít Ellipta 30 liều (cung cấp cho 30 ngày) cũng áp dụng cho dụng cụ hít Ellipta 7 liều (cung cấp cho 7 ngày).

a) Đọc kỹ các chỉ dẫn sau trước khi sử dụng Nếu bạn mở và đóng nắp đậy mà không hít thuốc, bạn sẽ mất liều thuốc đó.

• Liều thuốc mất sẽ bị giữ bên trong dụng cụ hít nhưng sẽ không sử dụng được nữa.

• Không thể tình cờ hít phải thêm 1 liều thuốc hoặc hít phải liều thuốc gấp đôi trong một lần hít.

Nắp đậy Mỗi lần bạn mở nắp này là bạn chuẩn bị 1 liều thuốc để hít

Bộ đếm liều Cho biết có bao nhiêu liều thuốc còn lại trong dụng cụ hít. Trước khi sử dụng, dụng cụ hít chỉ chính xác 30 liều. Nó sẽ giảm bớt 1 sau mỗi lần mở nắp đậy. Khi còn dưới 10 liều thuốc, một nửa của bộ đếm liều  Sau khi bạn sử dụng liều cuối cùng, một nửa bộ đếm liều có màu đỏ và số 0 hiện ra. Khi đó dụng cụ hít của bạn đã hết thuốc. Nếu sau đó bạn mở nắp đậy, bộ đếm liều sẽ chuyển từ đỏ một nửa thành đỏ toàn bộ.

b) Chuẩn bị một liều thuốc

Chỉ mở nắp khi bạn đã sẵn sàng để dùng 1 liều thuốc

Không lắc dụng cụ hít.

• Trượt nắp đậy xuống cho đến khi nghe tiếng “tách”.

Bây giờ thuốc đã sẵn sàng để hít vào. Bộ đếm liều sẽ giảm bớt 1 để xác nhận.

• Nếu bộ đếm liều không giảm xuống khi bạn nghe thấy tiếng “tách”, dụng cụ hít sẽ không phóng thích thuốc.

Mang dụng cụ hít đó đến dược sỹ của bạn để được tư vấn.

Không bao giờ được lắc dụng cụ hít.

c) Hít thuốc

Trong khi giữ dụng cụ hít xa khỏi miệng, thở ra hết sức có thể.

Không thở vào dụng cụ hít

Đặt đầu ngậm vào giữa hai môi, khép môi vừa khít xung quanh.

Không để ngón tay chặn lỗ thông khí.

Hít vào một hơi dài, đều và sâu. Nín thở lâu nhất có thể (ít nhất 3-4 giây).

Lấy dụng cụ hít ra khỏi miệng.

Thở ra từ từ và nhẹ nhàng.

Có thể bạn sẽ không cảm thấy mùi vị hay cảm nhận thấy thuốc, ngay cả khi bạn sử dụng dụng cụ hít đúng cách.

Trước khi đóng nắp đậy, nếu bạn muốn làm sạch đầu ngậm, hãy dùng một chiếc khăn giấy khô.

d) Đóng dụng cụ hít

Trượt nắp đậy lên trên hết mức có thể để đậy đầu ngậm.

Không dùng thuốc Anoro Ellipta trong trường hợp sau

Chống chỉ định dùng ANOROELLIPTA cho các bệnh nhân dị ứng nặng với protein-sữa.

Chống chỉ định cho các bệnh nhân nhạy cảm với các thành phần dược chất và bất kỳ tá dược nào được liệt kê trong mục thành phần dược chất và thành phần tá dược ở trên.

Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc Anoro Ellipta

THUỐC NÀY CHỈ DÙNG THEO ĐƠN THUỐC

ĐỂ XA TẦM TAY TRẺ EM

ĐỌC KỸ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG TRƯỚC KHI DÙNG

NẾU CẦN THÊM THÔNG TIN XIN HỎI Ý KIẾN BÁC SỸ

Chất chủ vận beta-adrenergic tác dụng kéo dài (LABA), chẳng hạn như vilanterol, làm tăng nguy cơ tử vong ở bệnh nhân hen. Một thử nghiệm đối chứng giả dược với một LABA khác (salmeterol) cũng đã cho thấy sự gia tăng các trường hợp tử vong do hen. Tác động này của salmeterol được xem là tác dụng nhóm của tất cả LABA.

Việc sử dụng ANORO ELLIPTA chưa được nghiên cứu ở các bệnh nhân hen, và không được khuyến cáo dùng cho nhóm bệnh nhân này. ANORO ELLIPTA được sử dụng trong điều trị duy trì COPD.

Không nên dùng ANORO ELLIPTA để làm giảm các triệu chứng cấp tính, tức là dùng như thuốc cắt cơn trong điều trị các đợt co thắt phế quản cấp tính. Nên điều trị các triệu chứng cấp tính bằng thuốc giãn phế quản tác dụng ngăn dạng hít Việc gia tăng sử dụng thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn để làm giảm các triệu chứng cho thấy rằng tình trạng kiểm soát bệnh xấu đi và khi đó bệnh nhân nên đến bác sỹ khám lại.

Cũng như các liệu pháp đường hít khác, việc sử dụng ANORO ELLIPTA có thể gây co thắt phế quản nghịch lý làm đe dọa tính mạng bệnh nhân. Nên ngừng điều trị bằng ANORO ELLIPTA nếu co thắt phế quản nghịch lý xảy ra và sử dụng liệu pháp thay thế nếu cần.

Các tác động trên tim mạch, ví dụ loạn nhịp tim như rung nhĩ và nhịp tim nhanh, có thể thấy sau khi dùng các thuốc kích thích thần kinh giao cảm và các thuốc đối kháng thụ thể muscannic, bao gồm ANORO ELLIPTA. Do đó, nên thận trọng khi dùng ANORO ELLIPTA cho các bệnh nhân bị bệnh tim mạch nặng.

Do hoạt tính kháng muscarinic của thuốc, nên thận trọng khi dùng ANORO ELLIPTA cho các bệnh nhân bị bệnh glôcôm góc đóng hoặc bí tiểu.

Việc sử dụng umeclidinium/vilanterol chưa được nghiên cứu trên các bệnh nhân suy gan nặng, do vậy nên được sử dụng thận trọng (xem Liều lượng và cách dùng).

Chất chủ vận beta₂-adrenergic có thể làm giảm kali huyết đáng kể ở một số bệnh nhân, có khả năng gây ra các tác động tim mạch bất lợi. Sự giảm kali huyết thanh thường là thoáng qua, không cần liệu pháp bổ sung. Không có các tác động liên quan về mặt lâm sàng của giảm kali huyết được quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng với umeclidinium vilanterol ở liều điều trị khuyến cáo. Cần thận trọng khi sử dụng umeclidinium/vilanterol với các sản phẩm thuốc khác cũng có khả năng gây giảm kali huyết (xem Tương tác thuốc).

Chất chủ vận beta-adrenergic có thể gây tăng đường huyết thoáng qua Ở một số bệnh nhân. Không có các tác động liên quan về mặt lâm sàng lên glucose huyết tương được quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng với umeclidinium/vilanterol ở liều điều trị khuyến cáo. Ngay khi bắt đầu điều trị với umeclidinium/vilanterol, cần theo dõi chặt chẽ nồng độ glucose huyết tương Ở các bệnh nhân bị tiểu đường.

Thuốc này có chứa lactose. Những bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp như không dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.

Cần thận trọng khi sử dụng umeclidinium/vilanterol ở những bệnh nhân bị rối loạn Co giật hoặc nhiễm độc giáp, và ở những bệnh nhân thường không đáp ứng với chất chủ vận beta – adrenergic.

Tác dụng không mong muốn khi dùng thuốc Anoro Ellipta

Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng

Hồ sơ tính an toàn của ANORO ELLIPTA dựa trên khoảng 3000 bệnh nhân COPD sử dụng các liều umeclidinium/vilanterol 62,5/25 mcg hoặc cao hơn trong khoảng thời gian đến 1 năm trong các nghiên cứu lâm sàng. Trong số này, Có khoảng 1600 bệnh nhân sử dụng liều 62,5/25 mcg và khoảng 1300 bệnh nhân sử dụng liều 125/25 mcg, đều dùng 1 lần mỗi ngày. Các tác dụng không mong muốn (ADRs) liệt kê dưới đây được phân loại theo hệ Cơ quan của MedDRA và tần suất Tần suất được xác định như sau: rất phổ biến (≥1/10), phổ biến (≥1/100 và <1/10), không phổ biến (≥1/1000 và <1/100), hiếm (≥1/10000 và <1/1000) và rất hiếm (<1/10000).

MedDRA Phân loại hệ thống cơ quan	Các tác dụng không mong muốn	Tần suất
Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng	Nhiễm trùng đường tiết niệu Viêm xoang Viêm mũi – họng Viêm họng Nhiễm trùng đường hô hấp trên	Phổ biến Phổ biến Phổ biến Phổ biến Phổ biến
Rối loạn tim	Rung nhĩ Nhịp nhanh trên thất Nhịp tim nhanh	Không phổ biến Không phổ biến Không phổ biến
Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất	Ho Đau miệng – họng	Phổ biến Phổ biến
Rối loạn dạ dày ruột	Táo bón Khô miệng	Phổ biến Phổ biến

Dữ liệu sau lưu hành thuốc

MedDRA Phân loại hệ thống cơ quan	Các tác dụng không mong muốn	Tần suất
Rối loạn hệ miễn dịch	Các phản ứng quá mẫn bao gồm: Phát ban Phản vệ, phù mạch, và mày đay.	Không phổ biến Hiếm
Rối loạn tâm thần	Lo âu.	Không phổ biến
Rối loạn hệ thần kinh	Đau đầu Run Loạn vị giác	Phổ biến Không phổ biến Không phổ biến
Rối loạn mắt	Nhìn mờ Tăng nhãn áp Tăng áp lực nội nhãn	Hiếm Hiếm Hiếm
Rối loạn tim	Nhịp nhanh thất Ngoại tâm thu trên thất Đánh trống ngực	Không phổ biến Không phổ biến Không phổ biến
Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất	Khó phát âm Co thắt phế quản nghịch lý	Không phổ biến Hiếm
Rối loạn cơ xương và mô liên kết	Co thắt cơ	Không phổ biến
Rối loạn da và mô dưới da .	Phát ban	Không phổ biến
Rối loạn thận và hệ tiết niệu	Bị tiểu Khó tiểu Bàng quang tắc nghẽn đầu ra	Hiếm Hiếm Hiếm

Thông báo ngay cho bác sỹ hoặc dược sỹ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc.

Tương tác thuốc và các dạng tương tác khác

TƯƠNG TÁC THUỐC

Các thuốc chẹn beta

Các thuốc chẹn beta-adrenergic có thể làm suy yếu hoặc đối kháng tác dụng của các chất chủ vận beta₂, ví dụ vilanterol. Nên tránh sử dụng đồng thời ANORO ELLIPTA với các thuốc chẹn beta-adrenergic chọn lọc hoặc không chọn lọc, trừ khi có các lý do thuyết phục cho việc sử dụng kết hợp đó.

Các tương tác trên kênh vận chuyển và chuyển hóa

Vilanterol là một cơ chất của cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Việc sử dụng đồng thời các chất ức chế mạnh CYP3A4 (ví dụ như ketoconazole, clarithromycin, itraconazole, ritonavir, telithromycin) có thể gây ức chế sự chuyển hóa và gây tăng phơi nhiễm toàn thân Với vilanterol. Sử dụng đồng thời với ketoconazole (400 mg) trên người tình nguyện khỏe mạnh làm tăng AUC_(0-t) và C_max vilanterol trung bình lần lượt là 65% và 22%. Sự tăng phải nhiễm Với vilanterol không có liên quan với sự tăng thuốc chủ vận beta-adrenergic liên quan đến các tác động toàn thân trên nhịp tim, kali máu, hoặc khoảng QT (hiệu chỉnh bằng phương pháp Fridericia). Nên thận trọng khi sử dụng kết hợp umeclidinium/vilanterol với ketoconazole và các chất ức chế CYP3A4 mạnh khác bởi vì có khả năng gây tăng phơi nhiễm toàn thân với vilanterol, điều này có thể dẫn đến tăng khả năng gây ra các tác dụng không mong muốn. Verapamil, một chất ức chế CYP3A4 trung bình, không có tác động đáng kể đến dược động học của vilanterol.

Umeclidinium là một cơ chất của cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). Dược động học bền vững của umeclidinium đã được đánh giá trên người tình nguyện khỏe mạnh thiếu CYP2D6 (chuyển hóa kém). Không có tác động lên AUC hoặc C_max của umeclidinium được ghi nhận ở liều cao gấp 8 lần. AUC của umeclidinium tăng khoảng 1,3 lần được ghi nhận ở liều cao gấp 16 lần, trong khi C_max không bị ảnh hưởng. Dựa trên mức độ quan trọng của những thay đổi này, không có tương tác thuốc trên lâm sàng được dự đoán khi sử dụng kết hợp umeclidinium/vilanterol với các chất ức chế CYP2D6 hoặc khi sử dụng cho các bệnh nhân có yếu tố di truyền thiếu hoạt tính CYP2D6 (chuyển hóa kém).

Cả umeclidinium và vilanterol là các cơ chất của kênh vận chuyển P-glycoprotein (P-gp). Tác động của chất ức chế P-qp trung bình verapamil (240 mg một lần mỗi ngày) lên dược động học ổn định của umeclidinium và vilanterol đã được đánh giá ở người tình nguyện khỏe mạnh. Không có tác động của verapamil lên C_max của umeclidinium hay vilanterol được ghi nhận. Đã ghi nhận được AUC của umeclidinium tăng khoảng 1,4 lần trong khi AUC của vilanterol không thay đổi. Dựa trên mức độ quan trọng của những thay đổi này, không có tương tác thuốc trên lâm sàng được dự đoán khi sử dụng kết hợp umeclidinium/ vilanterol với các chất ức chế P-gp.

Các thuốc kháng muscarinic và kích thích thần kinh giao cảm khác

Việc sử dụng đồng thời umeclidinium/vilanterol với các thuốc kháng muscarinic tác dụng kéo dài khác, các thuốc chủ vận beta-adrenergic tác dụng kéo dài hoặc các thuốc khác có chứa một trong số các chất này, vẫn chưa được nghiên cứu và không được khuyến cáo VÌ điều này có thể làm tăng khả năng xảy ra các tác dụng không mong muốn đã biết khi sử dụng các chất đối kháng muscarinic dạng hít hoặc các chất chủ vận beta₂-adrenergic (xem phần Cảnh báo và thận trọng và Quá liều).

Giảm kali huyết

Sử dụng thuốc giảm kali huyết đồng thời với các dẫn xuất methylxanthine, steroid, hoặc các thuốc lợi tiểu không giữ kali có thể làm tăng khả năng giảm kali huyết của chất chủ vận beta₂-adrenergic, do vậy nên sử dụng thận trọng (xem phần Cảnh báo và thận trọng).

Các thuốc điều trị COPD khác

Mặc dù chưa có các nghiên cứu chính thức về tương tác thuốc in vivo được thực hiện, nhưng khi dùng đồng thời umeclidinium/vilanterol dạng hít với các thuốc COPD khác, bao gồm các thuốc giãn phế quản kích thích thần kinh giao cảm tác dụng ngắn và corticosteroid dạng hít, không thấy có bằng chứng lâm sàng về tương tác thuốc.

TƯƠNG KỴ

Chưa có tương kỵ được ghi nhận.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Khả năng sinh sản

Không có dữ liệu về tác động của ANORO ELLIPTA lên khả năng sinh sản ở người. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy umeclidinium hay vilanterol không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản (xem Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng).

Thai kỳ

Không có hoặc có dữ liệu hạn chế về việc sử dụng ANORO ELLIPTA ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính trên cơ quan sinh sản sau khi dùng vilanterol hít (xem Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng). Chỉ nên sử dụng ANORO ELLIPTA trong thai kỳ nếu lợi ích mong đợi cho người mẹ vượt trội nguy cơ có thể có với thai.

Cho con bú

Chưa biết liệu umeclidinium hay vilanterol có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Tuy nhiên, các chất chủ vận beta, khác đã được phát hiện trong sữa mẹ. Nguy cơ đối với trẻ sơ sinh/trẻ nhỏ bú sữa mẹ không thể được loại trừ.

Nên xem xét lợi ích của việc bú sữa mẹ đối với trẻ và lợi ích của việc điều trị đối với mẹ để quyết định ngừng cho trẻ bú mẹ hoặc ngừng liệu pháp ANORO ELLIPTA.

Ảnh hưởng của thuốc tới khả năng lái xe và vận hành máy móc

Umeclidinium/vilanterol không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể lên khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử trí

Các dấu hiệu và triệu chứng

Việc sử dụng quá liều ANORO ELLIPTA sẽ có khả năng gây ra các dấu hiệu và triệu chứng do tác dụng của các thành phần riêng rẽ, tương tự như các tác dụng không mong muốn đã được biết của thuốc đối kháng muscarinic dạng hít (như khô miệng, rối loạn điều tiết thị giác và nhịp tim nhanh và các tác dụng không mong muốn ghi nhận được khi quá liều các thuốc chủ vận beta, khác (như run, đau đầu và nhịp tim nhanh).

Xử trí

Không có biện pháp điều trị đặc hiệu nào khi quá liều ANORO ELLIPTA. Nếu xảy ra quá liều, bệnh nhân nên được điều trị hỗ trợ với sự theo dõi thích hợp khi cần thiết.

Các biện pháp tiếp theo nên tuân theo chỉ định trên lâm sàng hoặc khuyến cáo của trung tâm chống độc Quốc gia, nếu có.

Hạn dùng và bảo quản Anoro Ellipta

HẠN DÙNG: 24 tháng kể từ ngày sản xuất.

Hạn dùng sau khi mở nắp: Sau khi mở khay nhôm, sử dụng thuốc trong khoảng thời gian tối đa 6 tuần.

Ghi ngày dụng cụ hít nên được bỏ đi lên khoảng trống của nhãn dụng cụ hít.

Ngày loại bỏ nên được ghi ngay khi dụng cụ hít được lấy ra khỏi khay.

THẬN TRỌNG ĐẶC BIỆT KHI BẢO QUẢN

Bảo quản không quá 30°C. Nếu bảo quản trong tủ lạnh, nên lấy thuốc ra để ở nhiệt độ phòng ít nhất 1 giờ trước khi sử dụng.

Nguồn gốc, xuất xứ Anoro Ellipta

SẢN XUẤT BỞI Glaxo Operations UK Limited (trading as Glaxo Wellcome Operations)

Priory Street, Ware, Hertfordshire SG120DJ, Anh.

Nhãn hiệu sở hữu bởi hoặc cấp phép cho tập đoàn GSK

Anna Elliota được phát triển với sự phối hợp cùng tập đoàn Innoviva

INNOVIVA

Dựa trên GDS07/IP108, ngày ban hành: 19 tháng 07 năm 2018 ANOELL 0918-08/190718

Dược lực học

Nhóm trị liệu dược lý: Thuốc điều trị tắc nghẽn đường hô hấp, adrenergic phối hợp với thuốc kháng cholinergic.

Mã ATC: RO3AL03

Cơ chế tác dụng

Umeclidinium/vilanterol là 1 sự phối hợp chất đối kháng thụ thể muscarinic tác dụng kéo dài/chất chủ vận beta -adrenergic tác dụng kéo dài dạng hít (LAMA/LABA). Sau khi hít cả hai thành phần tác động tại chỗ trên đường dẫn khí, làm giãn phế quản bằng các cơ chế riêng biệt.

Umeclidinium

Umeclidinium là một chất đối kháng thụ thể muscarinic tác dụng kéo dài (cũng được xem như là một chất kháng cholinergic). Nó là một dẫn xuất quinuclidine, chất đối kháng thụ thể 9 muscarinic có hoạt tính trên nhiều loại thụ thể muscarinic. Umeclidinium có tác động giãn phế quản bằng cách ức chế cạnh tranh sự gắn kết của acetylcholine với các thụ thể ( muscarinic trên cơ trơn đường dẫn khí. Umeclidinium có khả năng đảo nghịch chậm tại thụ 1 thế muscarinic M3 ở người trên in vitro và có tác động kéo dài trên in vivo khi được đưa trực tiếp đến phổi trong các mô hình tiền lâm sàng.

Vilanterol 

Vilanterol là một chất chủ vận beta-adrenergic. Có tác dụng chọn lọc và kéo dài (chủ vận beta₂)

Tác dụng dược lý của các thuốc chủ vận beta, kể cả vilanterol ít nhất là do kích thích các enzym adenylate cyclase nội bào, là enzym xúc tác quá trình chuyển adenosine triphosphate (ATP) thành cyclic-3′,5-adenosine monophosphate (AMP vòng). Nồng độ AMP vòng tăng gây giãn cơ trơn phế quản và ức chế sự phóng thích các chất trung gian gây C phản ứng quá mẫn tức thì từ các tế bào, đặc biệt là dưỡng bào (mast cell).

Tác dụng dược lực

Trong một nghiên cứu về hiệu quả lâm sàng so sánh với giả dược, ANORO ELLIPTA làm ( tăng FEV, sau một liều đầu tiên ở ngày thứ nhất với sự cải thiện so với giả dược là 0,11L (p< E 0,001) sau 15 phút từ khi dùng thuốc. Sự thay đổi FEV₁ từ đường nền đến đạt đỉnh, trong vòng 0-6 giờ sau khi dùng thuốc, 2 ngày thứ nhất và tuần thứ 24 lần lượt là 0,27L và 0,32L khi dùng ANORO ELLIPTA, so với 0,11 L (ngày thứ nhất) và 0,10 L (tuần thứ 24) khi dùng giả dược.

Tác động trên tim mạch

Tác động của umeclidinium/vilanterol lên khoảng QT đã được đánh giá trong một nghiên cứu sử dụng umeclidinium/vilanterol liều 125/25 mcg hoặc 500/100 mcg, dùng 1 lần/ngày, trong 10 ngày Có đối chứng với giả dược và moxifloxacin trên 103 người tình nguyện khỏe mạnh. Trung bình của sự khác biệt tối đa của QTcF (QT hiệu chỉnh bằng phương pháp Fridericia) so với giả dược là 4,3 (90% Cl= 2,2 đến 6,4) miligiây sau 10 phút từ khi dùng umeclidinium/vilanterol 125/25 mcg và là 8,2 (90% CI = 6,2 đến 10,2) miligiây sau 30 phút từ khi dùng umeclidinium/vilanterol 500/100 mcg. Không ghi nhận được tác động của sự kéo dài khoảng QT trên lâm sàng. 

Hơn nữa, không ghi nhận được ảnh hưởng đáng kể trên lâm sàng của umeclidinium/ | vilanterol đến nhịp tim khi theo dõi trên Holter 24 giờ trên 281 bệnh nhân dùng umeclidinium/vilanterol 125/25 mcg, 1 lần/ngày liên tục đến 12 tháng.

Dược động học

Khi dùng phối hợp umeclidinium và vilanterol qua đường hít, dược động học của từng thành phần được ghi nhận là tương tự như khi sử dụng riêng rẽ từng hoạt chất (xem Chuyển hóa; Tương tác thuốc – thuốc). Do vậy, dược động học của thuốc có thể được xem xét tương tự như từng thành phần hoạt chất riêng lẻ.

Hấp thu

Umeclidinium

Sau khi sử dụng umeclidinium dạng hít ở người tình nguyện khỏe mạnh, C_max đạt được từ s phút thứ 5 đến phút thứ 15. Sinh khả dụng tuyệt đối của umeclidinium dạng hít trung bình khoảng 13% liều thuốc, với sự hấp thu qua đường miệng không đáng kể. Sau khi dùng lặp lại liều umeclidinium hít, trạng thái ổn định đạt được trong khoảng 7 đến 10 ngày với sự tích lũy cao gấp 1,5 đến 2 lần.

Vilanterol

Sau khi sử dụng vilanterol dạng hít 2 người tình nguyện khỏe mạnh, C_max đạt được từ phút thứ 5 đến phút thứ 15. Sinh khả dụng tuyệt đối của vilanterol dạng hít là 27%, với sự hấp thu qua đường miệng không đáng kể. Sau khi dùng lặp lại liều vilanterol hít, trạng thái ổn định đạt được trong vòng 6 ngày với sự tích lũy cao gấp 2,4 lần.

Phân bố

Umeclidinium

Sau khi dùng đường tĩnh mạch cho các đối tượng khỏe mạnh, thể tích phân bố trung bình là 86 lít Sự gắn kết với protein trong huyết tương người trung bình là 89% trên in vitro.

Vilanterol

Sau khi dùng đường tĩnh mạch cho các đối tượng khỏe mạnh, thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định là 165 lít. Sự gắn kết với protein trong huyết tương người trung bình là 94% trên In vitro.

Chuyển hóa

Umeclidinium

Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng umeclidinium được chuyển hóa chủ yếu qua cytochrome | P450 2D6 (CYP2D6) và là cơ chất cho kênh vận chuyển P-glycoprotein (P-gp).

Các con đường chuyển hóa chính của umeclidinium là oxy hóa (hydroxylation, O-dealkylation) sau đó là liên hợp (glucoronidation, VV), tạo thành các chất chuyển hóa bị giảm hoạt tính dược lý hoặc các chất chuyển hóa chưa biết được hoạt tính dược lý Sự phơi t nhiễm toàn thân với các chất chuyển hóa là thấp.

Vilanterol

Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng vilanterol được chuyển hóa chủ yếu qua cytochrome s P450 3A4 (CYP3A4) và là cơ chất cho kênh vận chuyển Pgp Con đường chuyển hóa chính ( là O-dealkylation thành các chất chuyển hóa có hoạt tính chủ vận beta, và beta suy giảm 1 đáng kể. Sự chuyển hóa trong huyết tương sau khi dùng vilanterol đường miệng trong r nghiên cứu đánh dấu phóng xạ Ở người phù hợp với sự chuyển hóa bước đầu. Sự phơi ở nhiễm toàn thân với các chất chuyển hóa là thấp.

Tương tác thuốc – thuốc

Dữ liệu dược động học hiện có trên người tình nguyện khỏe mạnh và các bệnh nhân COPD cho thấy phơi nhiễm toàn thân (C_max và AUC) và phơi nhiễm được dự đoán theo được động học quần thể Với umeclidinium và vilanterol không bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng phối hợp umeclidinium/vilanterol khi so sánh với khi sử dụng từng thành phần riêng lẻ. Dùng kết hợp với chất ức chế CYP3A4 mạnh ketoconazole (400 mcg) làm tăng giá trị trung bình AUC_(0-t) và C_max của vilanterol lần lượt là 65% và 22%. Sự tăng phơi nhiễm với vilanterol không liên | quan đến sự gia tăng tác động toàn thân của chủ vận beta trên nhịp tim, kali máu hoặc | khoảng QT (hiệu chỉnh bằng phương pháp Fridericia).

Cả umeclidinium và vilanterol đều là cơ chất của P-glycoprotein (P-gp). Tác động của chất ức chế kênh vận chuyển P-gp trung bình verapamil (240 mg, 1 lần/ngày) lên được động học ở trạng thái ổn định của umeclidinium và vilanterol đã được đánh giá trên người tình nguyện khỏe mạnh. Không thấy tác động của verapamil lên c của umeclidinium hay vilanterol. Có sự gia tăng khoảng 1,4 lần đối với AUC của umeclidinium được ghi nhận nhưng không có ảnh hưởng đến AUC của vilanterol.

Thải trừ

Umeclidinium

Độ thanh thải huyết tương sau khi dùng đường tĩnh mạch là 151 lít/giờ. Sau khi dùng đường tĩnh mạch, khoảng 58% liều dùng được đánh dấu phóng xạ (hoặc 73% hoạt độ phóng xạ được tìm thấy) được bài tiết qua phân vào lúc 192 giờ sau liều dùng. Thải trừ qua nước tiểu chiếm khoảng 22% liều dùng được đánh dấu phóng xạ sau 168 giờ (27% hoạt độ phóng xạ được tìm thấy). Sự thải trừ các chất có liên quan đến thuốc qua phân sau khi dùng đường tĩnh mạch cho thấy có sự bài tiết thuốc vào trong mật Sau khi dùng đường miệng trên các đối tượng nam giới khỏe mạnh, toàn bộ hoạt độ phóng xạ được bài tiết chủ yếu qua phân (92% liều dùng được đánh dấu phóng xạ hoặc 99% hoạt độ phóng xạ được tìm thấy) vào lúc 168 giờ sau liều dùng. Dưới 1% liều dùng qua đường miệng (1% hoạt độ phóng xạ được tìm thấy) được bài tiết qua nước tiểu, gợi ý rằng sự hấp thu sau khi dùng đường miệng là không đáng kể. Thời gian bản thải huyết tương của umeclidinium sau khi dùng liều hít trong 10 ngày trung bình là 19 giờ, với 3% đến 4% thuốc được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu ở trạng thái ổn định.

Vilanterol

Độ thanh thải huyết tương của vilanterol sau khi dùng đường tĩnh mạch là 108 lít/giờ. Sau khi dùng đường miệng vilanterol được đánh dấu phóng xạ, kỹ thuật cân bằng khối lượng ghi nhận được 70% liều đánh dấu phóng xạ trong nước tiểu và 30% trong phân. Con đường thải trừ chính của vilanterol là sự chuyển hóa, sau đó bài tiết các chất chuyển hóa vào trong nước tiểu và phân. Thời gian bán thải trung bình của vilanterol là 11 giờ sau khi dùng liều hít trong 10 ngày.

Các đối tượng bệnh nhân đặc biệt

Người cao tuổi

Phân tích dược động học quần thể cho thấy được động học của umeclidinium và vilanterol ở những bệnh nhân COPD từ 65 tuổi trở lên và những bệnh nhân COPD dưới 65 tuổi là tương tự nhau.

Suy thận

Không có bằng chứng của sự tăng phơi nhiễm toàn thân với umeclidinium hoặc vilanterol (Cmax và AUC) trên các đối tượng suy thận nặng, và không có bằng chứng về sự gắn kết protein bị biến đổi giữa các đối tượng suy thận nặng và người tình nguyện khỏe mạnh.

Suy gan

Không có bằng chứng của sự tăng phơi nhiễm toàn thân với umeclidinium hoặc vilanterol (C_max và AUC) ở các đối tượng suy gan mức độ vừa, và không có bằng chứng về sự gắn kết protein bị biến đổi giữa các đối tượng suy gan mức độ vừa và người tình nguyện khỏe mạnh. Umeclidinium/vilanterol chưa được đánh giá trên các đối tượng suy gan nặng.

Các đặc điểm bệnh nhân khác

Một phân tích dược động học quần thể cho thấy không cần điều chỉnh liều umeclidinium hoặc vilanterol dựa trên ảnh hưởng về tuổi, chủng tộc, giới tính, việc sử dụng corticosteroid dạng hít hay cân nặng. Một nghiên cứu ở những đối tượng chuyển hóa CYP2D6 kém cho hấy không có bằng chứng rõ rệt trên lâm sàng về ảnh hưởng trên tính đa kiểu hình của hệ len CYP2D6 trên sự phơi nhiễm toàn thân với umeclidinium.

CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG

Tính an toàn và hiệu quả của ANORO ELLIPTA dùng 1 lần/ngày đã được đánh giá trong 8 nghiên cứu lâm sàng pha III ở người trưởng thành với chẩn đoán lâm sàng COPD; trong đó nghiên cứu trong thời gian 6 tháng về hiệu quả (DB2113361, DB2113373, DB2113360, B2113374 vàZEP117115), 2 nghiên cứu 12 tuần về sức bền thể lực (exercise endurance) DB2114417 và DB2114418) và 1 nghiên cứu (DB2113359) đánh giá tính an toàn của umeclidinium/vilanterol sử dụng trong suốt liệu trình 12 tháng. Các nghiên cứu gồm CÓ ANORO ELLIPTA 62,5/25 mcg và/hoặc umeclidinium/vilanterol 125/25 mcg, tất cả dùng 1 n/ngày. Các kết quả về tính hiệu quả của ANORO ELLIPTA 62,5/25 mcg được trình bày dưới đây.

Các nghiên cứu đối chứng với giả dược

Trong một nghiên cứu 6 tháng, DB2113373, ANORO ELLIPTA 62,5/25 mcg cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về chức năng phổi (được xác định bằng sự thay đổi FEV, đáy rough) ở tuần thứ 24 so với thời điểm bắt đầu nghiên cứu) khi so sánh với giả dược (xem ảng 1). Tác dụng giãn phế quản của ANORO ELLIPTA khi so sánh với giả dược đã được thấy rõ sau ngày đầu tiên điều trị và được duy trì trong suốt khoảng thời gian điều trị 24 tuần.

Bảng 1. Tiêu chí hiệu quả chính ở tuần 24 (Nghiên cứu DB2113373)

	FEV1 đáy (L)
			Sự khác biệt so với giả dược
	Thời điểm bắt đầu (SD)	Sự thay đổi so với thời điểm bắt đầu (SE)	Sự khác biệt điều trị (95% CI) Giá trị p
Nghiên cứu DB2113373
ANORO ELLIPTA 62,5/25 mcg OD (n= 413)	1,28 (0,56)	0,17 (0,01)	0,17 (0,13; 0,21) <0.001
Giả dược (n=280)	1,20 (0,47)	0,00 (0,02)	–

Các chữ viết tắt: Cl= khoảng tin cậy, FEV₁ = thể tích thở ra gắng sức trong 1 giây đầu tiên, L=lít; 1cg= microgam, n=số lượng tiếp nhận điều trị; OD = một lần mỗi ngày; SD= độ lệch chuẩn; SE=sai số chuẩn. ANORO ELLIPTA cho thấy sự cải thiện nhiều hơn có ý nghĩa thống kê về giá trị trung bình ở trong số của FEV₁ trong 0-6 giờ sau khi dùng thuốc ở tuần thứ 24 so với thời điểm bắt đầu hi so sánh với giả dược(0,24 L;p<0,001).

ANORO ELLIPTA cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về điểm số Chỉ số khó thở thay đổi (Transition Dyspnoea Index (TDI) ở tuần thứ 24 (1,2 đơn vị; p < 0,001) khi so sánh với giả dược. Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân sử dụng ANORO ELLIPTA có đáp ứng với sự khác biệt đi thiểu có ý nghĩa lâm sàng quan trọng (Minimum clinically important difference (MCID)): 1 đơn vị điểm số TDI ở tuần 24 là 58% (226/389) so với 41% (106/260) khi dùng giả dược.

ANORO ELLIPTA cũng cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê so với giá dược về sự thay đổi tổng điểm tại tuần thứ 24 so với thời điểm bắt đầu nghiên cứu trong Bảng câu hỏi về Hô hấp của St George (SGRQ), một công cụ đo lường tình trạng sức khỏe chuyên biệt cho lệnh (-5,51 đơn vị; p<0,001). Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân sử dụng ANORO ELLIPTA có đáp ứng với sự giảm bớt 24 đơn vị (MCID) so với thời điểm bắt đầu nghiên cứu trong tổng iếm SGRQ là 49% (188/381) so với 34% (86/254) khi dùng giả dược.

Hơn nữa, những bệnh nhân được điều trị bằng ANORO ELLIPTA có nhu cầu sử dụng Salbutamol để cắt cơn ít hơn so với nhóm dùng giả dược giảm có ý nghĩa thống kê trung bình 0,8 nhát xịt mỗi ngày, p= 0,001). Trong suốt nghiên cứu 24 tuần, các bệnh nhân được điều trị bằng ANORO ELLIPTA có số ngày không cần dùng thuốc cắt cơn nhiều hơn (trung inh 36,1%) so với nhóm dùng giả dược (trung bình 21,7%; không có phân tích thống kê hình thức được thực hiện trên tiêu chí này).

Điều trị với ANORO ELLIPTA cho thấy một sự giảm 50% có ý nghĩa thống kê về nguy cơ xảy ra một đợt kịch phát COPD mức độ trung bình/nặng (dựa trên phân tích thời gian đến khi xảy 1 Cơn kịch phát đầu tiên) so với giả dược (Tỷ số nguy cơ 0,5; 95% CI: 0,3; 0,8; p=0,004), ong đó, phần lớn bệnh nhân báo cáo là không xuất hiện các đợt kịch phát COPD yêu cầu hải dùng corticosteroid đường uống toàn thân và/hoặc các kháng sinh (72%) và không xuất hiện các đợt kịch phát COPD yêu cầu phải nhập viện (89%) trong 12 tháng trước khi sàng lọc.

Các nghiên cứu so sánh với Tiotropium

Trong các nghiên cứu ZEP117115 và DB2113360, điều trị với ANORO ELLIPTA 62.5/25 hcg đã mang lại sự cải thiện có ý nghĩa thống kê và ý nghĩa lâm sàng trong sự thay đổi FEV1 thấy ở thời điểm tuần thứ 24 so với lúc bắt đầu nghiên cứu khi so sánh với tiotropium (xem lảng 2). Trong nghiên cứu DB2113374, ANORO ELLIPTA 62,5/25 mcg cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa lâm sàng trong sự thay đổi FEV, đáy Ở thời điểm tuần thứ 24 so với lúc bắt đầu nghiên cứu khi so sánh với tiotropium (xem Bảng 2).

Bảng 2. Tiêu chí hiệu quả chính tại tuần thứ 24 (Các nghiên cứu ZEP117115, B2113360 và DB2113374).

	FEV1 đáy (L)
			Sự khác biệt so với
	Thời điểm bắt đầu (SD)	Sự thay đổi so với thời điểm bắt đầu (SE)	Sự khác biệt điều trị (95% CI) Giá trị p
Nghiên cứu ZEP117115
ANORO ELLIPTA 62,5/25 mcg OD (n=454) Tiotropium 18 mcg OD (n=451)	1,25 (0,49) 1,25 (0,49)	0,21 (0,01) 0,09 (0,01)	0,11 (0,08; 0,14) <0,001 –
Nghiên cứu DB2113360
ANORO ELLIPTA 62,5/25 mcg OD (n=207) Tiotropium 18 mcg OD (n=203)	1,32  (0,53) 1,29 (0,53)	0,21 (0,02) 0,12 (0,02)	0,09 (0,04; 0,14) <0,001 –
Nghiên cứu DB2113374
ANORO ELLIPTA 62,5/25 mcg OD (n=216) Tiotropium 18 mcg OD (n=215)	1,16 (0,48) 1,16 (0,45)	0,21 (0,02) 0.15 (0,02)	0,06 (0,01; 0,11) 0,018*

Các chữ viết tắt: Cl= khoảng tin cậy, FEV₁ = thể tích thở ra gắng sức trong 1 giây đầu tiên, L=lít; Ng=microgam; n= số lượng tiếp nhận điều trị; OD= một lần mỗi ngày; SD= độ lệch chuẩn, SE=sai số chuẩn.

Bởi vì kết quả của một kiểm định trước trong chuỗi kiểm định theo trình tự định sẵn không đạt được ý nghĩa thống kê, nên ý nghĩa thống kê không thể được suy ra cho sự so sánh này. rong các nghiên cứu ZEP117115 và DB2113360, ANORO ELLIPTA cho thấy sự cải thiện nhiều hơn có ý nghĩa thống kê trong sự thay đổi giá trị trung bình có trong số của FEV₁ trong -6 giờ ở thời điểm tuần thứ 24 so với lúc bắt đầu nghiên cứu lần lượt là 0,11L và 0,07 L khi 0 sánh với tiotropium (cả 2 giá trị p < 0,005). Trong nghiên cứu DB2113374, ANORO ELLIPTA cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa lâm sàng 0,10 L trong sự thay đổi giá trị trung bình ở trong số của FEV₁ trong 0-6 giờ ở thời điểm tuần thứ 24 so với lúc bắt đầu nghiên cứu khi so sánh với tiotropium.

Trong các nghiên cứu DB2113360 và DB2113374, ANORO ELLIPTA và tiotropium đều làm cải thiện điểm số khó thở (thang điểm TDI) và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (SGRQ) so với thời điểm bắt đầu nghiên cứu. Trong nghiên cứu thứ 3 (ZEP117115), ANORO ELLIPTA cho thấy sự cải thiện tổng điểm SGRO tại tuần thứ 24 so với thời điểm bắt đầu nghiên cứu khác biệt có ý nghĩa thống kê khi so sánh với thotropium (-2,10 đơn vị; p=0,006). Trong nghiên cứu này, tỷ lệ phần trăm các bệnh nhân sử dụng ANOROELLIPIA Có đáp ứng với sự giảm bớt 24 đơn vị (MCID) trong tổng điểm SGRQ so với thời điểm bắt đầu nghiên cứu là 53% (237/445) so với 46% (196/430) khi sử dụng tiotropium.

Sự cải thiện có ý nghĩa thống kê trong việc sử dụng salbutamol đế cắt cơn trong suốt Các tuần từ 1- 24 khi sử dụng ANORO ELLIPTA tốt hơn so với tiotropium đã được ghi nhận trong các nghiên cứu ZEP117115 (-0,5 nhát xít mỗi ngày: p<0,001) và nghiên cứu DB2113360 (-0,7 nhát xịt mỗi ngày, p=0,022). 

Trong suốt các nghiên cứu ZEP117115, DB2113360 và DB2113374, tính trung bình, những bệnh nhân được điều trị với ANORO ELLIPTA đã giảm nhiều hơn tỷ lệ số ngày không cần dùng thuốc cấp cứu so với thời điểm bắt đầu nghiên cứu (lần lượt là 21,5%; 18,6% và 17,6%) khi so sánh với nhóm dùng tiotropium (lần lượt là 13.3%: 11,7% và 13,4%; không có phân tích thống kê chính thức được thực hiện trên tiêu chí này).

Trong nghiên cứu ZEP117115, điều trị với ANORO ELLIPTA cho thấy một sự giảm 50% có ý nghĩa thống kê về nguy cơ xảy ra một đợt kịch phát COPD mức độ trung bình/nặng (dựa trên phân tích thời gian đến khi xảy ra đợt kịch phát đầu tiên) so với giả dược (Tỷ số nguy cơ 0,5; 95% CI: 0,3; 1,0; p=0,044), trong đó, phần lớn bệnh nhân báo cáo là không xuất hiện các đợt kịch phát COPD yêu cầu phải dùng corticosteroid đường uống/toàn thân và/hoặc các kháng sinh (83%) và không xuất hiện các đợt kịch phát COPD yêu cầu phải nhập viện (93%) trong 12 tháng trước khi sàng lọc.

Các nghiên cứu kéo dài 3 tháng với bài tập sức bền có hỗ trợ (Supportive 3-month exercise endurance studies)

Bài tập Sức bền đã được đánh giá bằng bài kiểm tra khả năng đi bộ lặp đi lặp lại trên quãng đường ngắn để đánh giá sức bền (ESWT: endurance shuttle walk test) Ở các bệnh nhân COPD bị ứ khí phế nang (dung tích cặn chức năng [FRC]>120%) trong 2 nghiên cứu lâm sàng 12 tuần, lặp lại.

Trong một nghiên cứu (DB2114418), điều trị với ANOROELLIPTA62,5/25 mcg cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về thời gian bài tập sức bền (exercise endurance time: EET) đạt được sau 3 giờ từ khi dùng thuốc tại tuần thứ 12 cao hơn 69,4 giây khi so với giả dược (p=0,003). Sự cải thiện EET so với giả dược đạt được từ ngày thứ 2 và được duy trì đến tuần thứ 6 và tuần thứ 12. Trong nghiên cứu thứ 2 (DB2114417), điều trị bằng ANORO ELLIPTA 62,5/25 mcg đã không đem lại sự cải thiện về EET có ý nghĩa thống kê so với giả dược (21,9 giây, p>0,05).

Trong nghiên cứu DB2114418, ANORO ELLIPTA đã cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê khi so sánh với giá dược về sự thay đổi của trough (24 giờ sau liều) FEV, tại tuần thứ 12 so với thời điểm bắt đầu nghiên cứu là 0,24 L (p<0,001), và những cải thiện có ý nghĩa thống kê khi so sánh với giả dược về sự thay đổi dung tích phổi đo ở thời điểm 24 giờ sau liều và 3 giờ sau khi dùng thuốc tại tuần thứ 12 so với thời điểm bắt đầu nghiên cứu (dung tích hít vào lần lượt là 0,24 L và 0,32 L, thể tích khí cặn lần lượt là 0,47 L và -0,64 L và dung tích cặn chức năng: lần lượt là 0,35 L và -0,52 Lý tất cả p<0,001). Trong nghiên cứu DB2114417, ANORO ELLIPTA cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa lâm sàng khi so sánh với giả dược về sự thay đổi FEV, 24 giờ sau liều tại tuần thứ 12 so với thời điểm bắt đầu nghiên cửu là 0,21 L, và sự cải thiện khi so sánh với giá dược về sự thay đổi dung tích phổi đo ở thời điểm 24 giờ sau liều và 3 giờ sau khi dùng thuốc tại tuần thứ 12 so với thời điểm bắt đầu nghiên cứu (dung tích hít vào: lần lượt là 0,20 L và 0,24 L, thể tích khí căn: lần lượt là 0,29L và -0,35 L và dung tích cặn chức năng: lần lượt là 0,24 L và 0,30 L).

Các nghiên cứu về hiệu quả hỗ trợ

Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, 52 tuần (CTT116855, IMPACT), những bệnh nhân người lớn mắc COPD và có tiền sử xuất hiện một hoặc nhiều đợt kịch phát trung bình hoặc nặng trong 12 tháng trước đó, đã được phân nhóm ngẫu nhiên (1:2:2) để điều trị bằng ANORO ELLIPTA 62,5/25 mcg, fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol (FF/UMEC/VI 100/62,5/25 mcg), hoặc fluticasone furoate/vilanterol (FF1 100/25 mcg) dùng một lần mỗi ngày. Tiêu chí hiệu quả chính là tỷ lệ hàng năm các đợt kịch phát trung bình và nặng lúc đang điều trị các đối tượng sử dụng FF/UMECNI so với FFDI và ANORO ELLIPTA. Tỷ lệ các đợt kịch phát trung bình hàng năm khi dùng FF/UMECNI, FFMI, và ANORO ELLIPTA lần lượt là 0,91; 1,07 và 1,21.

Điều trị với ANORO ELLIPTA cho kết quả về nguy cơ xuất hiện một đợt kịch phát trung | bình/năng tương tự khi so với FFDI (dựa trên phân tích thời điểm đến đợt kịch phát đầu tiên) (nguy cơ tăng +1,4%; Tỷ số nguy cơ: 1,01; 95% CI: 0,94; 1,09; p=0,708).

Umeclidinium

Trong nghiên cứu IMPACT, điều trị bằng umeclidinium như một thành phần của FF/UMEC/VI so với FFMI, cho thấy có sự giảm 15% có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ hàng năm các đợt kịch phát trung bình nặng lúc đang điều trị (tỷ số nguy cơ) p<0,001).

Điều trị bằng umeclidinium như một thành phần của FF/UMEC/VI so với FFDI cho thấy có sự giảm đáng kể 14,8% CÓ ý nghĩa thống kê về nguy cơ xuất hiện một đợt kịch phát trung bình/năng (dựa trên phân tích thời điểm đến đợt kịch phát đầu tiên) (Tỷ số nguy cơ 0,05 95% CI: 0,80;0,91; p<0,001).

Vilanterol

Trong một nghiên cứu đối chứng giả dược (HZC113782, SUMMIT), các bệnh nhân mắc COPD được điều trị lên đến 4 năm (trung bình 1,7 năm), trong đó phần lớn bệnh nhân được báo cáo là không xuất hiện các đợt kịch phát COPD yêu cầu phải dùng corticosteroid toàn thân/uống và/hoặc các kháng sinh (68%) và không xuất hiện các đợt kịch phát COPD yêu cầu phải nhập viện (87%) trong 12 tháng trước khi sàng lọc. Điều trị bằng vilanterol 25 mcg cho thấy một sự giảm 10% CÓ ý nghĩa thống kê về tỷ lệ hàng năm các đợt kịch phát trung bình/nặng lúc đang điều trị so với giả dược (Tỷ số nguy cơ: 0,90; 95% CI: 0,82; 0,98; p=0,017). Điều trị bằng vilanterol như một thành phần của fluticasone furoate/vilanterol (FFNI 100/25 mcg) so với fluticasone furoate (FF 100 mcg) cho thấy một sự giảm 19% có ý | nghĩa thống kê về tỷ lệ hàng năm các đợt kịch phát trung bình/nặng lúc đang điều trị (Tỷ số nguy cơ: 0,81; 95% CI: 0,74; 0,88;p<0,001).

Các kết quả này được hỗ trợ bằng sự giảm 8,9% CÓ ý nghĩa thống kê về nguy cơ xuất hiện một đợt kịch phát trung bình/nặng (dựa trên phân tích thời điểm đến đợt kịch phát đầu tiên) của vilanterol so với giả dược (Tỷ số nguy Cơ: 0,91; 95% CI: 0,84; 0,99; p=0,023) và bằng sự giảm 18,2% CÓ ý nghĩa thống kê về nguy cơ xuất hiện một đợt kịch phát trung bình/nặng (dựa trên phân tích thời điểm đến đợt kịch phát đầu tiên) khi điều trị bằng vilanterol như một thành phần của FF/Iso với FF (Tỷ số nguy cơ: 0,82; 95% CI: 0,75; 0,89; p<0,001).

DỮ LIỆU AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG

Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng với umeclidinium và vilanterol, các biểu hiện được ghi nhận đều có liên quan đặc trưng đến tác dụng dược lý chủ yếu của các chất đối kháng thụ thể muscarinic hoặc chất chủ vận beta, tương ứng và/hoặc các kích ứng tại chỗ. Sử dụng kết hợp umeclidinium và vilanterol không gây ra thêm bất cứ độc tính mới nào. Các kết quả dưới đây được ghi nhận từ các nghiên cứu tiến hành trên từng thành phần riêng rẽ.

Tính gây ung thư/ đột biến gien

Umeclidinium không gây độc tính gien trong một loạt nghiên cứu tiêu chuẩn và không thấy gây ung thư trong các nghiên cứu cho chuột nhắt hoặc chuột cống dùng thuốc hít suốt đời ở các mức phơi nhiễm lần lượt là ≥26 hoặc ≥22 lần mức phơi nhiễm với umeclidinium 62,5 mcg trên lâm sàng người, dựa trên diện tích dưới đường cong.

Các nghiên cứu độc tính gien cho thấy vilanterol không có nguy cơ gây độc tính gien ở người. Phù hợp với dữ liệu thu được từ các chất chủ vận beta, khác, trong các nghiên cứu cho thấy dùng vilanterol hít suốt đời đã gây tăng sinh ở cơ quan sinh sản ở chuột nhắt và chuột cống cải và tuyến yên ở chuột cống. Không có sự gia tăng tỷ lệ khối u ở chuột cống hoặc chuột nhắt khi phơi nhiễm với liều cao gấp 0,5 hoặc 13 lần mức phơi nhiễm lâm sàng ở người với liều dùng 25 mcg vilanterol, dựa trên AUC. 

Độc tính sinh sản

Cả umeclidinium và vilanterol đều không có tác động bất lợi nào lên khả năng sinh sản của chuột cống đực hay cái.

Umeclidinium không gây quái thai ở chuột cống hoặc thỏ. Trong một nghiên cứu trước và sau sinh, tiêm dưới da umeclidinium cho chuột Cống đã làm giảm mức độ tăng cân và giảm tiêu thụ thức ăn của chuột mẹ và giảm nhẹ cân nặng của chuột con trước khi cai sữa khi dùng liều 180 mcg/kg/ngày cho chuột mẹ (khoảng 80 lần mức phơi nhiễm với umeclidinium 62,5 mcg Ở người trên lâm sàng, dựa trên AUC).

Vilanterol không gây quái thai ở chuột cống. Trong nghiên cứu sử dụng thuốc hít ở thỏ, vilanterol gây ra tác động giống như tác động khi dùng các chất chủ vận beta, khác (hở hàm ếch, mắt nhắm không kín, dính liền đất ức và chân tay cong hoặc chân tay xoay bất thường) ở mức cao gấp 6 lần mức phơi nhiễm ở người trên lâm sàng, dựa trên AUC. Khi tiêm dưới da, không có tác động nào xảy ra khi phơi nhiễm gấp 36 lần mức phơi nhiễm vilanterol 25 mcg Ở người trên lâm sàng, dựa trên AUC.