Tagrix 80

Xem thêm

Tagrix 80 đơn trị liệu được chỉ định cho: 

– điều trị bước 1 ở bệnh nhân trưởng thành ung thư phổi loại không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn có đột biến hoạt hóa thụ thế yếu tố phát triển biểu bì (EGFR). 

– điều trị bệnh nhân trưởng thành ung thư phổi loại không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn có đột biến EGFR T790M dương tính.

Cách dùng – liều dùng của thuốc Tagrix 80

Điều trị bằng Tagrix nên được bắt đầu với bác sỹ có kinh nghiệm trong trị liệu kháng ung thư. 

Khi xem xét dùng Tagrix, tình trạng đột biến EGFR trong mẫu khối u hoặc huyết tương nên được xác định bằng phương pháp xét nghiệm đã được công nhận (xem phần “Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc”). 

Liều lượng

Liều khuyến cáo là 80 mg osimertinib, 1 lần/ngày cho đến khi bệnh tiến triển trở lại hoặc xuất hiện độc tính phản ứng ngoại ý không thể chấp nhận. 

Nếu quên 1 liều Tagrix, nên uống thuốc ngay trừ phi liều kế tiếp sẽ được dùng trong vòng 12 giờ. Tagrix có thể uống kèm hoặc không kèm thức ăn tại cùng một thời điểm mỗi ngày. 

Điều chỉnh liều

Có thể cần ngưng liều và/hoặc điều chỉnh liều dựa trên mức độ an toàn và dung nạp của mỗi cá nhân. Nếu cần giảm liều, nên giảm xuống liều 40 mg, 1 lần/ngày. 

Hướng dẫn giảm liều khi gặp độc tính phản ứng ngoại ý được trình bày trong Bảng 1.

Bảng 1. Thông tin khuyến cáo điều chỉnh liều Tagrix

Cơ quan đích	Phản ứng ngoại ý *	Chỉnh liều
Phổi	Bệnh phổi mô kẽ (TLD)/Viêm phổi không do nhiễm trùng	Ngưng Tagrix (xem phần “Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc
Tim	Khoảng QTc lớn hơn 500 mili giây trên tối thiểu 2 lần đo ECGs riêng biệt	Ngưng dùng TAGRIsso cho đến khi khoảng  QTc nhỏ hơn 481 mili giây hoặc hồi phục về mức cơ bản nêu mức cơ bản QTc lớn hơn hoặc bằng 481 mili giây, sau đó khởi đầu lại với liều giảm (40 mg)
	Khoảng QTc kéo dài kèm dấu  hiệu/triệu chứng loạn nhịp trầm trọng	Ngưng vĩnh viễnTagrix
Khác	Phản ứng ngoại ý cấp độ 3 hoặc lớn hơn	Ngưng dùng Tagrix cho đến 3 tuần
	Nếu phản ứng ngoại ý cấp độ 3 hoặc lớn hơn được cải thiện xuống cấp độ 0-2 sau khi ngưng dùng Tagrix cho đến 3 tuần	Có thể khởi đầu lại Tagrix với cùng liều (80 mg) hoặc liều giảm (40 mg)
	Nếu phản ứng ngoại ý cấp độ 3 hoặc  lớn hơn không được cải thiện xuống cấp độ 0-2 sau khi ngưng dùng Tagrix cho đến 3 tuần.	Ngưng vĩnh viễn Tagrix

a Ghi chú: cấp độ phản ứng ngoại ý trên lâm sàng dựa trên Tiêu chuẩn Đánh giá các biến cố bất lợi (CTCAE) phiên bản 4,0 của Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCI).

ECGs: điện tâm đồ; QTc: khoảng QT điều chỉnh trên nhịp tim 

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Không cần chỉnh liều do tuổi, cân nặng, giới tính, chủng tộc hoặc tình trạng hút thuốc của bệnh nhân (xem phần “Đặc tính dược động học”). 

Bệnh nhân suy gan

Dựa trên các nghiên cứu lâm sàng, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child Pugh A) hoặc suy gan trung bình (Child Pugh B). Tương tự, dựa vào phân tích trên dân số đánh giá dược động học, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ (tổng bilirubin & giới hạn trên của mức bình thường (ULN) và men aspartate aminotransferase (AST) >ULN hoặc tổng bilirubin >1,0 đến 1,5x ULN và xuất hiện AST) hoặc ở bệnh nhân suy gan trung bình (tổng bilirubin từ 1,5 đến 3 lần ULN và có xuất hiện AST). Hiệu quả và tính an toàn của thuốc chưa được thiết lập trên bệnh nhân suy gan nặng. Cho đến khi có dữ liệu mới, không khuyến cáo dùng trên bệnh nhân suy gan nặng (xem phần “Đặc tính dược động học”). 

Bệnh nhân suy thận

Dựa vào các nghiên cứu lâm sàng và phân tích trên dân số đánh giá dược động học, không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng. Tính an toàn và hiệu quả của thuốc chưa được thiết lập ở bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối [độ thanh thải creatinin (CLcr) thấp hơn 15 mL/phút được tính theo công thức Cockcroft and Gault] hoặc đang lọc máu. Nên thận trọng khi điều trị cho bệnh nhân suy thận nặng và bệnh thận giai đoạn cuối (xem phần “Đặc tính dược động học”). 

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của Tagrix ở trẻ em và trẻ vị thành niên < 18 tuổi chưa được thiết lập. Hiện chưa có dữ liệu. 

Cách dùng

Thuốc dùng đường uống. Nuốt nguyên viên với nước và không được nghiền, bẻ hoặc nhai. 

Trường hợp bệnh nhân không thể nuốt nguyên viên thuốc, có thể phân tán viên thuốc trong 50 ml nước không chứa carbonate. Thả nguyên viên thuốc vào nước, không được nghiền, khuấy đều cho đến khi thuốc phân tán và uổng dịch thuốc ngay lập tức. Nên dùng thêm nửa ly nước tráng ly để đảm bảo không còn cặn thuốc và uống ngay. Không dùng thêm bất kỳ chất lỏng nào khác. 

Nếu cần dùng qua đường ống thông dạ dày, nên theo quy trình như trên nhưng lượng nước dùng sẽ là 15 ml ở lần pha đầu và 15 ml khi tráng cặn. Tổng hợp 30 ml chất lỏng sẽ được dùng theo hướng dẫn của nhà sản xuất ống thông dạ dày với lượng nước tráng ống thông (water flushes). Nên dùng dịch phân tán và tráng cặn trong vòng 30 phút kể từ khi thuốc được pha vào nước.

Không dùng thuốc Tagrix 80 trong trường hợp sau

Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào liệt kê tại phần “Thành phần tá dược”. 

Thuốc St. John’s Wort không nên dùng chung với Tagrix (xem phần “Tương tác, tương kỵ của thuốc”). 

Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc Tagrix 80

Thận trọng 

Đánh giá tình trạng đột biến EGFR Khi xem xét dùng Tagrix để điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi loại không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn, việc xác định tình trạng đột biến EGFR dương tính là rất quan trọng. Nên thực hiện một xét nghiệm đã được công nhận bằng cách sử dụng mẫu DNA khối u lấy từ mẫu mô hoặc mẫu DNA khối u trong hệ tuần hoàn (ctDNA) thu thập từ mẫu huyết tương. 

Chỉ dùng các phương pháp xét nghiệm có độ tái lặp, độ tin cậy, độ nhạy cùng với tính ứng dụng (utility) đã được kiểm chứng để xác định tình trạng đột biến EGFR của mẫu DNA khối u (từ mẫu mô hoặc mẫu huyết tương). 

Việc xác định tình trạng dương tính của đột biến EGFR sử dụng xét nghiệm trên mẫu mô hoặc mẫu huyết tương sẽ cho biết có đủ điều kiện điều trị với Tagrix. Tuy nhiên, nếu sử dụng xét nghiệm mẫu DNA khối u trong hệ tuần hoàn dựa trên mẫu huyết tương và có kết quả âm tính, khuyến cáo nên theo dõi tiếp bằng xét nghiệm từ mẫu mô nếu có thể vì Có khả năng xét nghiệm mẫu huyết tương cho kết quả âm tính giả. 

Bệnh phổi mô kẽ (TLD)

Bệnh phổi mô kẽ (ILD) trầm trọng/đe dọa đến tính mạng/gây tử vong hoặc phản ứng ngoại ý giống ILD (như viêm phổi không do nhiễm trùng) đã được ghi nhận ở bệnh nhân dùng Tagrix trong các nghiên cứu lâm sàng. Hầu hết các trường hợp được cải thiện hoặc biến mất khi ngưng điều trị. Bệnh nhân có tiền sử ILD trước đây, đã dùng thuốc gây ILD, viêm phổi do xạ trị mà yêu cầu dùng steroid hoặc có bất kỳ bằng chứng ILD tiến triển trên lâm sàng đã được loại trừ khỏi các nghiên cứu lâm sàng này (xem phần “Tác dụng không mong muốn của thuốc”). 

Đã ghi nhận bệnh phổi mổ kế (ILD) hoặc phản ứng ngoại ý giống ILD (như viêm phổi không do nhiễm trùng) ở 3,9% bệnh nhân và tử vong ở 0,4% trên tổng số 1142 bệnh nhân dùng Tagrix trong các nghiên cứu FLAURA và AURA. Tần suất xảy ra ILD là 10,4% ở bệnh nhân là người Nhật bản, 1,8% bệnh nhân Châu Á và 2,8% ở nhóm bệnh nhân không thuộc chủng tộc Châu Á (xem phần “Tác dụng không mong muốn của thuốc”). 

Cần đánh giá thận trọng để loại trừ ILD đối với tất cả bệnh nhân khởi phát cấp tính triệu chứng đường hô hấp (khó thở, ho, sốt) và/hoặc các triệu chứng này trở nên nặng hơn không giải thích được. Nên ngưng điều trị bằng thuốc này trong khi đang kiểm tra các triệu chứng trên. Nếu đã chẩn đoán là ILD, nên ngưng Tagrix và bắt đầu các liệu pháp điều trị cần thiết. Việc sử dụng lại Tagrix chỉ nên được xem xét sau khi cân nhắc cẩn thận lợi ích và nguy cơ của từng bệnh nhân. 

Hội chứng Stevens-Johnson

Các báo cáo ca lâm sàng của hội chứng Stevens-Johnson (SJS) hiếm khi được ghi nhận liên quan đến điều trị Tagrix. Trước khi bắt đầu điều trị, bệnh nhân nên được thông báo về các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng SJS. Nếu xuất hiện các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý về hội chứng SJS, nên ngưng tạm thời hoặc ngừng Tagrix ngay lập tức. 

Kéo dài khoảng QTc

Khoảng QTc kéo dài xuất hiện trên bệnh nhân dùng Tagrix) và có thể dẫn đến tăng nguy cơ nhịp nhanh thất (như xoắn đỉnh) hoặc tử vong đột ngột. Không có biến cố loạn nhịp nào được ghi nhận trong các nghiên cứu FLAURA hoặc AURA (xem phần “Tác dụng không mong muốn của thuốc”). Bệnh nhân có bất thường về nhịp và dẫn truyền nặng trên lâm sàng khi đo điện tâm đồ lúc nghỉ (ECG) (như là khoảng QTc lớn hơn 470 ms) đã được loại trừ trong các nghiên cứu này (xem phần “Tác dụng không mong muốn của thuốc”). 

Khi có thể, nên tránh dùng osimertinib trên bệnh nhân có hội chứng QT kéo dài bẩm sinh. Nên theo dõi định kỳ điện tâm đồ (ECGs) và chất điện giải trên bệnh nhân suy tim sung huyết, rối loạn điện giải hoặc ở bệnh nhân đang dùng thuốc đã biết làm kéo dài khoảng QTc. Nên ngưng điều trị ở bệnh nhân có khoảng QTc lớn hơn 500 mili giây được ghi nhận trên ít nhất 2 lần đo điện tâm đồ tách biệt cho đến khi khoảng QTc nhỏ hơn 481 mili giây hoặc phục hồi về trị số căn bản nếu khoảng QTc lớn hơn hoặc bằng 481 mili giây, sau đó có thể dùng lại Tagrix ở mức liều giảm như trình bày tại Bảng 1. Nên ngưng osimertinib vĩnh viễn ở bệnh nhân có khoảng QTc kéo dài đi kèm với các biến cố sau: xoắn đỉnh, nhịp nhanh thất đa dạng, có dấu hiệu triệu chứng loạn nhịp trầm trọng. 

Thay đổi tính co thắt cơ tim

Trong các nghiên cứu lâm sàng, phân suất tống máu thất trái (Left Ventricular Ejection Fraction – LVEF) giảm > 10% và một sự sụt giảm đến < 50% đã xảy ra trong 3,9% (35/908) bệnh nhân dùng Tagrix, là những người có đánh giá LVEF khi khởi đầu điều trị và tối thiểu 1 lần theo dõi sau đó. Trên bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ trên tim và những người có các tình trạng có thể ảnh hưởng đến LVEF, nên xem xét theo dõi tim, bao gồm đánh giá LVEF khi khởi đầu (at baseline) và trong khi điều trị. Trên bệnh nhân có dấu hiệu/triệu chứng tim liên quan trong khi điều trị, việc theo dõi tim bao gồm đánh giá LVEF nên được xem xét. 

Viêm giác mạc

Viêm giác mạc đã được ghi nhận ở 0,7% (n=8) trên tổng số 1142 bệnh nhân điều trị bằng Tagrix trong các nghiên cứu FLAURA và AURA. Nên thăm khám bác sỹ chuyên khoa mắt ngay lập tức khi bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng nghi ngờ viêm kết mạc như tình trạng cấp hoặc trầm trọng hơn của viêm mắt, chảy nước mắt, nhạy cảm ánh sáng, mờ mắt, đau mắt và/ hoặc mắt đỏ (xem phần “Cách dùng, liều dùng Bảng 1). 

Độ tuổi và cân nặng

Bệnh nhân cao tuổi (> 65 tuổi) hoặc bệnh nhân có thể trọng thấp (<50 kg) có thể tăng nguy cơ phát triển các Tác dụng không mong muốn của thuốc Độ 3 hoặc cao hơn. Nên theo dõi chặt chẽ ở những bệnh nhân này (xem phần “Tác dụng không mong muốn của thuốc”). 

Natri

Thuốc này chứa <1 mmol natri (23 mg) trong mỗi viên 40 mg hoặc 80 mg, do vậy có thể xem như là thuốc “không chứa natri”.

Tác dụng không mong muốn khi dùng thuốc Tagrix 80

Tóm tắt dữ liệu an toàn thuốc 

Các nghiên cứu trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR dương tính 

Dữ liệu đề cập dưới đây phản ánh việc tiếp xúc với thuốc Tagrix trên 1142 bệnh nhân ung thư phổi loại không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR dương tính. Các bệnh nhân này đã được điều trị với Tagrix liều 80 mg mỗi ngày trong hai nghiên cứu ngẫu nhiên pha 3 (FLAURA, bước 1 và AURA 3, bước 2), hai nghiên cứu đơn nhánh (AURAex và AURA2, bước 2 hoặc lớn hơn) và một nghiên cứu pha 1 (AURA1, bước 1 hoặc lớn hơn) (xem phần “Đặc tính được lực học”). Đa số các phản ứng ngoại ý ở cấp độ 1 hoặc 2. Các phản ứng ngoại ý thường gặp nhất được ghi nhận là tiêu chảy (49%) và nổi mẩn (47%). Các phản ứng ngoại ý cấp độ 3 và 4 trong các nghiên cứu này chiếm tỷ lệ tương ứng là 9,7% và 0,9%. Việc giảm liều do ADR xảy ra chiếm tỷ lệ 2,1% trên tổng số bệnh nhân đang dùng Tagrix 80 mg, 1 lần/ngày. Ngưng thuốc do gặp phản ứng ngoại ý chiếm tỷ lệ 4,3%. 

Bệnh nhân có tiền sử bệnh phổi mô kẽ (TLD), đã dùng thuốc gây ILD, viêm phổi do xạ trị phải dùng steroid, hoặc có bất kỳ bằng chứng ILD tiến triển trên lâm sàng đã được loại trừ khỏi các nghiên cứu lâm sàng này. Bệnh nhân có bất thường về nhịp và dẫn truyền quan trọng trên lâm sàng được xác định bằng ECG lúc nghỉ (ví dụ khoảng QTc lớn hơn 470 ms) đã được loại trừ. Bệnh nhân được đánh giá LVEF khi tầm soát và mỗi 12 tuần theo dõi sau đó.

Bảng phân loại phản ứng ngoại ý.

Các phản ứng ngoại ý được ấn định theo nhóm tần suất xảy ra tại Bảng 2 dựa trên tỷ lệ báo cáo phản ứng ngoại ý trong dữ liệu gộp từ 1142 bệnh nhân ung thư phổi loại không tế bào nhỏ có đột biến EGFR dương tính được điều trị với Tagrix liều 80 mg mỗi ngày trong các nghiên cứu FLAURA, AURA3, AURAex, AURA 2 và AURA1. 

Các phản ứng ngoại ý do thuốc được liệt kê theo nhóm hệ cơ quan (SoC) trong MedDRA. Trên mỗi nhóm hệ cơ quan, các phản ứng ngoại ý được xếp hạng dựa theo tần suất xảy ra với các phản ứng xảy ra thường xuyên nhất được liệt kê đầu tiên. Trong mỗi nhóm tần xuất, phản ứng ngoại ý được liệt kê theo mức nghiêm trọng giảm dần. Ngoài ra, phân loại tần xuất tương ứng cho mỗi ADR được dựa trên quy ước CIOMS III và định nghĩa như sau: rất thường gặp (≥1/10); thường gặp (≥1/100 – <1/10); không thường gặp (≥1/1.000 – <1/100); hiếm gặp (≥1/10.000 – <1/1.000); rất hiếm (<1/10.000); chưa rõ (không thể dự đoán từ dữ liệu sẵn có). 

Bảng 2. Phản ứng ngoại ý được ghi nhận từ các nghiên cứua FLAURA và AURA

Hệ cơ quan liệt kê theo MedDRA	Thuật ngữ theo MedDRA	Tần xuất miêu tả theo CIOMSI tần xuất tổng quát (toàn bộ các cấp độ CTCAE)b	Tần xuất gặp các cấp độ 3 hoặc cao hơn  theo CTCAE
Rối loạn hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất	Bệnh phổi mô kẽc	Thường gặp (3,9%)d	1,5%
Rối loạn hệ tiêu hóa	Tiêu chảy	Rất thường gặp (49%)	1,2%
	Viêm miệng	Rất thường gặp (20%)	0,2%
Rối loạn mắt	Viêm giác mạcc	Không thường gặp (0.7%)	0,1%
Rối loạn da và mô dưới da	Nổi mẩnf	Rất thường gặp (47%)	0,9%
	Khô dag	Rất thường gặp (33%)	0,1%
	Nhiễm trùng quanh móngh	Rất thường gặp (31%)	0,3%
	Ngứai	Rất thường gặp (17%)	0,1%
	Hồng ban đa dạngj	Không thường gặp (0.35%)	0
	Hội chứng Stevens-Johnsonk	Hiếm gặp (0,02%)
Thông số xét nghiệm cận lâm sàng	Khoảng QTc kéo dàil	Không thường gặp (0,9%)
(phát hiện dựa trên kết quả xét nghiệm tại các	Giảm số lượng tiểu cầum	Rất thường gặp (54%)	1.6%
	Giảm bạch cầum	Rất thường gặp (68%)	1.5%
	Giảm tế bào lymphom	Rất thường gặp (67%)	7.2%
	Giảm bạch cầu trung tínhm	Rất thường gặp (35%)	4.1%

aDữ liệu gộp từ nghiên cứu FLAURA và AURA (AURA3, AURAex, AURA2 và AURA 1); chỉ tóm tắt các biến cố trên bệnh nhân dùng tối thiểu 1 liều TAGRIssố trong điều trị ngẫu nhiên.

bTiêu chuẩn định danh các biến cố ngoại ý của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) phiên bản 4.0.

cBao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: bệnh phổi mô kẽ, viêm phổi không do nhiễm trùng.

d5 biến cố cấp độ 5 (tử vong) theo CTCAE đã được ghi nhận.

eBao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: viêm giác mạc, viêm giác mạc đốm, trầy xướt giác mạc, khuyết biếu mô trước giác mạc. 

fBao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ dành cho biến cố ngoại ý nổi mẩn như: nổi mẩn, nổi mẩn tổng quát, nổi mẩn dạng hồng ban, nổi mẩn dạng ban, nổi mẩn dạng ban-nốt sần, nổi mẩn nốt sần, mụn mủ, nổi mẩn ngứa, nổi mẩn mụn nước, nổi mẩn nang lông, ban đỏ, viêm nang lông, mụn, viêm da, viêm da dạng mụn, nổi mẩn do thuốc, mòn da.

gBao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: khô da, nứt da, chàm da, eczema, bệnh khô da.

hBao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: rối loạn lớp mô ở đáy móng tay/chân (nail bed), viêm đáy móng, nhiễm trùng đáy mỏng, mất màu móng, sắc tố mỏng, rối loạn móng, loạn dưỡng móng, nhiễm trùng móng, móng có sọc, đau móng, gãy móng, hở móng, vảy nến móng, viêm nấm móng, nhiễm trùng quanh móng.

iBao gồm các biến cố ghi nhận thuộc nhóm thuật ngữ: ngứa, ngứa tổng quát, ngứa mí mắt. Bốn trong số 1142 bệnh nhân của nghiên cứu AURA và FLAURA đã ghi nhận biến cố hồng ban đa dạng. Các báo cáo sau khi thuốc lưu hành về biến cố hồng ban đa dạng cũng đã nhận được, bao gồm 7 báo cáo từ một nghiên cứu giám sát sau khi thuốc lưu hành (N=3578).

jMột biến cố đã được ghi nhận trong nghiên cứu sau khi thuốc lưu hành, và tần suất thu nhận được từ các nghiên cứu FLAURA và AURA và nghiên cứu sau khi thuốc lưu hành (N = 4720). 

lĐại diện tần xuất bệnh nhân có QTCF kéo dài >500 mili giây. 

mĐại diện tần xuất mắc phải phát hiện trên cận lâm sàng, không phải là biến cố ngoại ý được báo cáo. 

Các phát hiện về tính an toàn trong các nghiên cứu một nhánh pha 2 AURAex và AURA2 nhìn chung đồng nhất với những quan sát trên nhánh dùng Tagrix của nghiên cứu AURA3. Không ghi nhận có độc tính khác hoặc bất ngờ và các biến cố ngoại ý là tương tự về loại, mức độ nghiêm trọng và tần số. 

Mô tả một số phản ứng ngoại ý chọn lọc 

Bệnh phổi mô kẽ (ILD)

Trong các nghiên cứu FLAURA và AURA, tần suất xảy ra ILD là 10,4% ở bệnh nhân Nhật Bản, 1,8% bệnh nhân Châu Á không phải người Nhật Bản và 2,8% ở nhóm không phải bệnh nhân Châu Á. Thời gian trung vị khởi phát ILD hoặc phản ứng ngoại ý giống ILD là 85 ngày (xem phần “Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc”). 

Khoảng QTc kéo dài

Trên 1142 bệnh nhân trong các nghiên cứu FLAURA và AURA điều trị bằng Tagrix 80 mg, có 0,9% số bệnh nhân (n=10) được phát hiện có khoảng QTc > 500 mili giây, và 3,6% số bệnh nhân (n=41) có khoảng QTc tăng > 60 mili giây so với trị số ban đầu. Một phân tích được động học/dược lực học với Tagrix đã dự báo nguy cơ gia tăng khoảng QTc kéo dài phụ thuộc vào liều. Không ghi nhận biển cổ loạn nhịp liên quan đến QTc trong các nghiên cứu FLAURA hoặc AURA (xem phần “Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc” và “Đặc tính được lực học”) 

Ảnh hưởng trên dạ dày-ruột

Trong nghiên cứu FLAURA và AURA, tiêu chảy được báo cáo ở 49% bệnh nhân trong đó 39% ở cấp độ 1, 8,0% cấp độ 2 và 1,2% ở cấp độ 3; không có báo cáo ở cấp độ 4 hoặc 5. Có 0,2% bệnh nhân được yêu cầu giảm liều và 1,4% bệnh nhân được yêu cầu ngưng thuốc tạm thời. Một biến cố (0,1%) dẫn đến ngưng điều trị. Trong nghiên cứu FLAURA và AURA3, thời gian trung vị khởi phát tương ứng là 19 ngày và 22 ngày và thời gian trung vị của biến cố cấp độ 2 tương ứng là 19 ngày và 6 ngày. 

Biến cố huyết học

Việc giảm sớm số lượng trung vị bạch cầu, bạch cầu lympho, bạch cầu trung tính và tiểu cầu trên xét nghiệm đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị bằng Tagrix, số lượng này ổn định theo thời gian và sau đó vẫn duy trì trên giới hạn dưới của mức bình thường. Các biến cố ngoại ý liền quan đến giảm bạch cầu, giảm bạch cầu lympho, giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu đã được báo cáo, hầu hết trong số đó là ở mức độ nhẹ hoặc trung bình và không dẫn đến ngưng thuốc. 

Người cao tuổi

Trong nghiên cứu FLAURA và AURA3 (N=1142), có 43% số bệnh nhân ở độ tuổi > 65 tuổi, và 13% bệnh nhân > 75 tuổi. Tỷ lệ phản ứng ngoại ý dẫn đến chỉnh liều thuốc nghiên cứu (ngưng thuốc hoặc giảm liều) được ghi nhận nhiều hơn ở bệnh nhân 265 tuổi so với nhóm bệnh nhân trẻ hơn (565) (13,4% so với 7,6%). Loại phản ứng ngoại ý là tương tự nhau bất kể tuổi tác. Bệnh nhân cao tuổi gặp nhiều phản ứng ngoại ý cấp độ 3 hoặc cao hơn so với nhóm bệnh nhân trẻ tuổi hơn (13,4% so với 9,3%). Không ghi nhận có sự khác biệt về hiệu quả của thuốc giữa nhóm bệnh nhân cao tuổi này và nhóm trẻ tuổi hơn. Một kết quả tương tự về tính an toàn và hiệu quả cũng được quan sát thấy khi phân tích các nghiên cứu AURA pha 2. 

Bệnh nhân có thể trong thấp

Bệnh nhân điều trị với Tagrix 80 mg có thể trọng thấp (<50 kg) ghi nhận xảy ra với tần suất cao hơn về các biến cố ngoại ý cấp độ > 3 (52% so với 35%) và khoảng QTc kéo dài (14% so với 4%) so với bệnh nhân có thể trọng cao (250 kg). 

Báo cáo phản ứng ngoại ý nghi ngờ do thuốc

Báo cáo các phản ứng ngoại ý nghi ngờ do thuốc sau khi thuốc được cấp phép lưu hành là quan trọng. Điều này cho phép tiếp tục theo dõi sự cân bằng giữa nguy cơ/lợi ích của thuốc. Cán bộ y tế được yêu cầu báo cáo bất kỳ Tác dụng không mong muốn của thuốc nào qua hệ thống báo cáo quốc gia.

Tương tác thuốc và các dạng tương tác khác

Tương tác về dược động học

Các thuốc cảm ứng CYP3A4 mạnh có thể làm giảm nồng độ và thời gian tiếp xúc của osimertinib. Osimertinib có thể làm tăng nồng độ và thời gian tiếp xúc của chất nền protein kháng ung thư vú (BCRP) và P-glycoprotein (P-gp). 

Hoạt chất có thể làm tăng nồng độ osimertinib trong huyết tương

Các nghiên cứu in vitro đã cho thấy osimertinib được chuyển hóa pha chủ yếu qua CYP3A4 và CYP3A5. Trong một nghiên cứu dược động học trên lâm sàng, khi dùng chung với 200 mg itraconazole (chất ức chế CYP3A4 mạnh) x 2 lần/ngày đã không ảnh hưởng đáng kể về lâm sàng trên nồng độ và thời gian tiếp xúc với osimertinib (diện tích dưới đường cong (AUC) tăng 24% và Cmax giảm 20%). Vì vậy, chất ức chế CYP3A4 có lẽ không ảnh hưởng đến nồng độ và thời gian tiếp xúc của osimertinib. Chưa xác định được các men xúc tác thêm. 

Hoạt chất có thể làm giảm nồng độ osimertinib trong huyết tương

Trong một nghiên cứu dược động học lâm sàng trên bệnh nhân, diện tích nồng độ osimertinib dưới đường cong ở giai đoạn ổn định (AUC steady state) giảm 78% khi dùng chung với rifampicin (600 mg/ngày trong 21 ngày). Tương tự, nồng độ và thời gian tiếp xúc với chất chuyển hóa AZ5104 cũng giảm 82% (đối với trị số AUC) và 78% (đối với trị số Cmax). Khuyến cáo nên tránh dùng TAGRISSO đồng thời với các chất cảm ứng CYP3A mạnh (e.g. Phenytoin, rifampicin và carbamazepin). Các chất cảm ứng CYP3A4 trung bình (e.g. bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil) có thể cũng làm giảm nồng độ và thời gian tiếp xúc osimertinib và nên sử dụng thận trọng hoặc tránh dùng nếu có thể. Chưa có dữ liệu lâm sàng để khuyến cáo chỉnh liều Tagrix. Chống chỉ định dùng chung với thuốc St. John’s Wort (xem phần “Chống chỉ định”). 

Ảnh hưởng của các thuốc làm giảm dịch dạ dày trên osimertinib

Trong một nghiên cứu dược động học lâm sàng, việc dùng đồng thời với omeprazole đã không thay đổi nồng độ và thời gian tiếp xúc của osimertinib trên lâm sàng. Các chất điều biến pH dịch vị có thể dùng chung với Tagrix mà không có bất kỳ hạn chế nào. 

Hoạt chất có nồng độ trong huyết tương có thể thay đổi do Tagrix.

Theo các nghiên cứu in vitro, osimertinib là chất ức chế cạnh tranh của chất vận chuyển BCRP. 

Trong một nghiên cứu PK trên lâm sàng, khi dùng đồng thời Tagrix với rosuvastatin (chất nền nhạy cảm BCRP) sẽ làm tăng AUC và Cmax của rosuvastatin tương ứng là 35% và 72%. Ở bệnh nhân đang dùng đồng thời với các thuốc có khuynh hướng phụ thuộc BCRP và có chỉ số điều trị thấp, nên theo dõi chặt chẽ về dấu hiệu thay đổi tính dung nạp của thuốc dùng chung vì có thể là kết quả của sự tăng nồng độ và thời gian tiếp xúc trong khi dùng chung với Tagrix (xem phần “Đặc tính dược động”). 

Trong một nghiên cứu PK trên lâm sàng, việc dùng đồng thời Tagrix với simvastatin (chất nền nhạy cảm CYP3A4) sẽ làm giảm AUC và Cmax của simvastatin tương ứng là 9% và 23%. Các thay đổi này nhỏ và có lẽ là không đáng kể về mặt lâm sàng. Không chắc xảy ra tương tác dược động học trên lâm sàng với chất nền CYP3A4. Không loại bỏ nguy cơ giảm nồng độ và thời gian tiếp xúc của hormon ngừa thai khi dùng đồng thời, 

Trong một nghiên cứu lâm sàng về tương tác thuốc của thụ thể Pregnane X (PXR), sử dụng đồng thời Tagrix với fexofenadine (chất nền P-gp) đã làm tăng AUC và Cmax của fexofenadine tương ứng là 56% (90% CI 35, 79) và 76% (90% CI 49, 108) sau khi dùng một liều duy nhất, và 27% (90% CI 11, 46) và 25% (90% CI 6, 48) khi ở trạng thái ổn định. Bệnh nhân dùng đồng thời với các thuốc phụ thuộc P-gp và có ngưỡng trị liệu hẹp (như digoxin, dabigatran, aliskiren) nên được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu thay đổi khả năng dung nạp do tăng mức tiếp xúc của thuốc dùng đồng thời với Tagrix (xem phần “Đặc tính được động”). 

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Biện pháp ngừa thai đối với nam giới và phụ nữ Phụ nữ có khả năng mang thai được khuyến cáo nên tránh có thai khi dùng Tagrix. Bệnh nhân nên dùng các biện pháp ngừa thai hiệu quả tối thiểu là 2 tháng ở phụ nữ và 4 tháng ở nam giới sau khi hoàn tất liệu trình điều trị bằng thuốc. Không loại trừ nguy cơ thuốc làm giảm nồng độ và thời gian tiếp xúc của hormon ngừa thai. 

Phụ nữ có thai

Chưa có hoặc ít dữ liệu về việc dùng osimertinib cho phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc gây độc tính trên hệ sinh sản (gây chết phôi thai, giảm phát triển phôi thai và tử vong chu sinh). Theo cơ chế tác động và dữ liệu tiền lâm sàng, osimertinib có thể làm tổn hại phôi thai khi dùng thuốc trên phụ nữ có thai. Tagrix  không nên dùng cho phụ nữ có thai trừ phi tình trạng lâm sàng của bệnh nhân này bắt buộc phải điều trị với osimertinib. 

Phụ nữ đang cho con bú

Chưa biết rõ liệu osimertinib hoặc chất chuyển hóa có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Không có thông tin đầy đủ về việc bài tiết osimertinib hoặc chất chuyển hóa vào sữa trên động vật. Tuy nhiên, osimertinib và các chất chuyển hóa đã được phát hiện trên lửa chó con đang bú và đã ghi nhận có phản ứng ngoại ý trên sự phát triển và sống còn của lứa chó con này. Chưa loại trừ nguy cơ trên trẻ em đang bú nếu người mẹ dùng thuốc. Nên ngưng cho con bú khi người mẹ dùng thuốc Tagrix. 

Khả năng sinh sản

Chưa có dữ liệu về ảnh hưởng của Tagrix trên khả năng sinh sản ở người. Kết quả từ các nghiên cứu trên súc vật cho thấy osimertinib có ảnh hưởng trên các cơ quan sinh sản của nam giới/phụ nữ và có thể gây tổn hại khả năng sinh sản.

Ảnh hưởng của thuốc tới khả năng lái xe và vận hành máy móc

Tagrix không có hoặc ít ảnh hưởng đến việc lái xe hoặc vận hành máy móc. 

Quá liều và cách xử trí

Trong các nghiên cứu lâm sàng đã có một số ít bệnh nhân dùng Tagrix liều hàng ngày lên đến 240 mg mà không ghi nhận độc tính giới hạn liều (dose limiting toxicities). Trên các nghiên cứu này, bệnh nhân dùng Tagrix với liều hàng ngày 160 mg và 240 mg đã ghi nhận có sự tăng tần suất và mức độ trầm trọng các phản ứng ngoại ý điển hình gây ra do EGFR TKI (chủ yếu là tiêu chảy và nổi mẩn da) so với mức liều 80 mg. Rất ít kinh nghiệm về quá liều ngẫu nhiên trên người. Tất cả các trường hợp đều xảy ra riêng lẻ là do bệnh nhân sai sót khi dùng thuốc mà không gặp bất kỳ hậu quả lâm sàng nào. 

Không có xử trí đặc biệt trong trường hợp quá liều Tagrix. Khi nghi ngờ quá liều, nên ngưng dùng Tagrix và bắt đầu xử trí triệu chứng.

Hạn dùng và bảo quản Tagrix 80

ĐIỀU KIỆN BẢO QUẢN: Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30°c.

HẠN DÙNG: 3 năm kể từ ngày sản xuất.

Nguồn gốc, xuất xứ Tagrix 80

Xuất xứ: Ấn Độ

Nhà sản xuất: Beacon Pharmaceuticals

Dược lực học

Nhóm dược lý trị liệu: thuốc chống ung thư, chất ức chế protein kinase; mã ATC: L011E35. 

Cơ chế tác động

Osimertinib là chất ức chế Tyrosine Kinase (TKI). Đây là chất ức chế không thuận nghịch thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptors – EGFRs) có đột biến nhạy cảm (EGFRm) và đột biến T790M đề kháng với TKI. 

Tác động về dược lực

Các nghiên cứu in vitro đã cho thấy osimertinib có tác động ức chế hiệu quả cao thụ thể EGFR bằng các bước điều trị các tế bào ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có đột biến T790M và đột biến EGFRm nhạy cảm trên lâm sàng (xét nghiệm phospho-EGFR cho thấy IC50S rõ rệt từ 6 M đến 54 nM). Điều này dẫn đến ức chế sự phát triển của tế bào trong khi cho thấy ít có tác động đáng kể trên. EGFR của các tế bào không có đột biến (wild-type cell lines) (xét nghiệm phospho-EGFR cho thấy IC50S rõ rệt từ 480 nM đến 1,8 μM). Khi dùng osimertinib đường uống in vivo làm cho khối u co lại ở cả mẫu khỏi u ghép ngoại lai và biến đổi gen trên phổi chuột có tế bào ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biển EGFRm và T790M. 

Điện sinh lý học trên tim

Khả năng kéo dài khoảng QTc khi dùng TAGRISSO đã được đánh giá trên 200 bệnh nhân đang dùng osimertinib 80 mg/ngày trong nghiên cứu AURA2. Các giá trị ECG đã được thu thập sau khi dùng 1 liều osimertinib và khi thuốc đã đạt nồng độ hằng định để đánh giá tác động của osimertinib trên khoảng QTc. Phân tích dược động học/dược lực học dự đoán khả năng kéo dài khoảng QTc liên quan đến thuốc ở liều 80 mg là 14 mili giây với trị số giới hạn trên là 16 mili giây (độ tin cậy 90% CI). 

Hiệu quả và an toàn trên lâm sàng 

Bệnh nhân ung thư phổi loại không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển tại chỗ hay di căn, có đột biến EGFR dương tính chưa được điều trị trước đây – nghiên cứu FLAURA

Hiệu quả và an toàn của Tagrix trong việc điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) Có đột biến EGFR dương tính giai đoạn tiến triển tại chỗ không phù hợp với phẫu thuật hoặc xạ trị triệt căn, hoặc bệnh nhân di căn, mà trước đây chưa nhận được điều trị toàn thân khi bệnh tiến xa, đã được chứng minh trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm chứng theo điều trị chuẩn (FLAURA). Mẫu mô khối u của bệnh nhân được yêu cầu phải có một trong hai đột biến EGFR phổ biến được biết là có liên quan đến nhạy thuốc EGFR TKI (Ex19del hoặc L858R), được xác định bằng xét nghiệm tại chỗ hoặc trung tâm. 

Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để dùng Tagrix (n = 279, 80 mg uống mỗi ngày một lần) hoặc dùng thuốc so sánh EGFR TKI (n = 277; gefitinib 250 mg uống mỗi ngày một lần hoặc erlotinib 150 mg uống mỗi ngày một lần). Việc phân ngẫu nhiên được phân tầng theo kiểu đột biến EGFR (Ex19del hoặc L858R) và chủng tộc (Châu Á hoặc không phải người châu Á). Bệnh nhân được dùng thuốc nghiên cứu cho đến khi không dung nạp với điều trị, hoặc nghiên cứu viên xác định rằng bệnh nhân không còn nhận được lợi ích lâm sàng nữa. Đối với bệnh nhân dùng thuốc so sánh EGFR TKI, được cho phép dùng Tagrix nhãn mở sau khi tiến triển bệnh miễn là các mẫu khối u được xét nghiệm dương tính với đột biến T790M. Tiêu chí hiệu quả chính là thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS) được đánh giá bởi nghiên cứu viên. 

Các đặc tính cơ bản về nhân trắc học và bệnh lý của tổng dân số nghiên cứu là: tuổi trung vị 64 tuổi (trong khoảng từ 26-93 tuổi), 275 tuổi (14%), nữ (63%), người da trắng (36%), chủng tộc Châu Á (62%), không hút thuốc (64%), điểm tổng trạng theo WHO là 0 hoặc 1 (100%), bệnh lý di căn xương (36%), di căn tạng ngoài lồng ngực (35%), di căn hệ thần kinh trung ương (21%, được xác định qua tổn thương thần kinh trung ương lúc ban đầu, tiền sử bệnh, và/hoặc phẫu thuật trước đó, và/hoặc xạ trị trước đó cho tình trạng di căn hệ thần kinh trung ương). 

Tagrix đã chứng minh cải thiện có ý nghĩa về mặt lâm sàng và có ý nghĩa thống kê đáng kể về PFS so với thuốc So sánh EGFR TKI (PFS trung vị tương ứng là 18,9 tháng và 10,2 tháng, HR = 0,46, 95% CI: 0,37; 0,57, P <0,0001). Kết quả hiệu quả từ nghiên cứu FLAURA theo đánh giá của nghiên cứu viên được tóm tắt trong Bảng 3, và đồ thị đường cong Kaplan-Meier đối với tiêu chí chính PFS được trình bày trong Hình 1. Phân tích cuối cùng về thời gian sống còn toàn bộ (OS, 58% bệnh nhân đã xảy ra biến cố), cho thấy sự cải thiện đáng kể CÓ ý nghĩa thống kê với HR 0,799 (95,05% CI: 0,641, 0,997) và thời gian sống trung vị dài hơn có ý nghĩa lâm sàng đối với các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên điều trị bằng Tagrix so với bệnh nhân dùng thuốc EGFR TK đối chứng ( Bảng 3 và hình 2). Tỷ lệ bệnh nhân còn sống khi điều trị bằng Tagrix tại thời điểm 12, 18, 24 và 36 tháng (tương ứng là 89%, 81%, 74% và 54%) cao hơn so với bệnh nhân dùng thuốc EGFR TKI đối chứng (tương ứng là 83%, 71%, 59% và 41%). Phân tích các tiêu chí sau khi bệnh tiến triển (post progression end-points) đã cho thấy lợi ích của PFS được duy trì qua các bước điều trị tiếp theo. 

Bảng 3. Kết quả điều trị từ nghiên cứu FLAURA theo đánh giá bởi nghiên cứu viên

HR (Hazard Ratio) = tỷ số nguy cơ; Cl (Confidence Interval) = khoảng tin cậy, NC = chưa tính được.

Các kết quả PFS, ORR, DoR và PFS2 được đánh giá bởi nghiên cứu viên theo tiêu chuẩn RECIST (tiêu chuẩn đánh giá trên bướu đặc – RECIST).

Dựa trên đáp ứng chưa khẳng định.

Thời gian theo dõi trung vị là 15,0 tháng đối với bệnh nhân dùng Tagrix và 9,7 tháng đối với bệnh nhân dùng thuốc EGFR TK đối chứng.

Thời gian trung vị theo dõi sống còn là 35,8 tháng đối với bệnh nhân dùng Tagrix và 27,0 tháng đối với bệnh nhân dùng thuốc EGFR TK đối chứng.

Kết quả PFS, ORR, DoR, PFS2, TFST và TSST thu được từ dữ liệu cắt ngày 12/06/2017. Kết quả OS thu được từ dữ liệu cắt ngày 25/06/2019.

Tỷ số HR <1 có lợi cho Tagrix, tỷ số chênh Odds ratio >1 có lợi cho Tagrix 

↑Điều chỉnh phân tích tạm thời (25% bệnh nhân xảy ra biến cố), yêu cầu giá trị p <0,0495 để đạt được ý nghĩa thống kê.

1Kết quả 0RR theo kiểm định mù, độc lập tại trung tâm thống nhất với những kết quả được ghi nhận theo đánh giá của nghiên cứu viên; ORR theo đánh giá của BICR tương ứng là 78% (95% CI: 73; 83) trên nhánh Tagrix và 70% (95% CI: 65; 76) trên nhánh thuốc EGFR TKT đối chứng. 

Lợi ích về PFS của Tagrix so với thuốc so sánh EGFR TKI là nhất quán ở tất cả các phân nhóm được xác định trước, bao gồm chủng tộc, tuổi, giới tính, tiền sử hút thuốc, tình trạng di căn hệ thần kinh trung ương tại thời điểm tham gia nghiên cứu và loại đột biển EGFR (mất đoạn trên Exon 19 hoặc L858R). 

Dữ liệu về hiệu quả trên bệnh nhân di căn hệ thần kinh trung ương trong nghiên cứu FLAURA Bệnh nhân có di căn hệ thần kinh trung ương không dùng steroid và có thần kinh ổn định trong ít nhất hai tuần sau khi hoàn thành điều trị tình trạng cơ bản và steroid thì có đủ điều kiện để được phân ngẫu nhiên trong nghiên cứu FLAURA. Trong số 556 bệnh nhân, 200 bệnh nhân đã có sẵn các hình ảnh chụp não lúc ban đầu. BICR đánh giá trên các hình ảnh chụp não đã cho thấy một phân nhóm gồm 128/256 (23%) bệnh nhân có di căn hệ thần kinh trung ương. Dữ liệu này được tóm tắt trong Bảng 4. Hiệu quả trên thần kinh trung ương đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST v1.1 trong nghiên cứu FLAURA đã chứng minh sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về PFS trên hệ thần kinh trung ương (HR = 0,48, 95%CI: 0,26; 0,86, P = 0,014). 

Bảng 4. Hiệu quả trên thần kinh trung ương theo đánh giá BICR ở bệnh nhân di căn hệ thần kinh trung ương xác định bằng hình ảnh chụp não ban đầu trong nghiên cứu FLAURA 

HR (Hazard Ratio) = tỷ số nguy cơ; Cl (Confidence Interval) = khoảng tin cậy, NC = chưa tính được. Tỷ số HR <1 có lợi cho Tagrix, tỷ số Odds ratio >1 có lợi cho Tagrix.

1 PFS trên hệ thần kinh trung ương được xác định bằng tiêu chuẩn RECIST v1.1 theo CNS BICR (các sang thương trên hệ thần kinh trung ương có thể đo lường và không thể đo lường lúc ban đầu theo BICR) n=61 đối với Tagrix và n=67 đối với thuốc So sánh EGFR TKl; đáp ứng chưa được xác nhận. 

Một phân nhóm PFS được xác định trước dựa trên tình trạng di căn hệ thần kinh trung ương (được xác định bởi tổn thương tại hệ thần kinh trung ương lúc ban đầu, tiền sử bệnh và/hoặc phẫu thuật trước đó, và/hoặc xạ trị trước đó cho di căn hệ thần kinh trung ương) tại thời điểm tham gia nghiên cứu đã được thực hiện trong nghiên cứu FLAURA và được trình bày trong Hình 3. Bất kể tình trạng tổn thương hệ thần kinh trung ương tại thời điểm tham gia nghiên cứu, bệnh nhân trong nhóm Tagrix đã chứng minh được có hiệu quả hơn so với nhóm dùng EGFR TKI và có ít bệnh nhân có tổn thương mới trên hệ thần kinh trung ương ở nhóm Tagrix so với nhóm so sánh EGFR TKI (Tagrix, 11/279 [3,9%] so với nhóm so sánh EGFR TKI, 34/277 [12,3%]). Trên phân nhóm bệnh nhân không có tổn thương thần kinh trung ương lúc ban đầu, có ít tổn thương mới trên hệ thần kinh trung ương ở nhóm TAGRIsso so với nhóm chứng EGFR TKI (tương ứng là 7/226 [3,1%] so với 15/214 [7,0%]). 

Hình 3. Thời gian sống không bệnh tiến triển toàn bộ đánh giá bởi nghiên cứu viên dựa trên tình trạng di căn hệ thần kinh trung ương tại thời điểm tham gia nghiên cứu, đồ thị đường cong Kaplan-Meier (toàn bộ dân số phân tích trong nghiên cứu FLAURA 

Kết quả do bệnh nhân ghi nhận (PRO) 

Các triệu chứng do bệnh nhân báo cáo (patient-reported symptoms) và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (health-related quality of life – HRQL) đã được thu thập qua thiết bị điện tử bằng cách sử dụng bảng câu hỏi EURTC QLQ-C30 và bảng câu hỏi chuyên biệt về ung thư phổi (EORTC QLQ-LC13). Bảng câu hỏi LC13 ban đầu được dùng một lần mỗi tuần trong 6 tuần đầu tiên, sau đó cứ 3 tuần một lần trước và sau khi bệnh tiến triển. Bảng câu hỏi C30 được đánh giá 6 tuần một lần trước và sau khi bệnh tiến triển. Tại thời điểm ban đầu, không có sự khác biệt và triệu chứng do bệnh nhân báo cáo, chức năng hoặc HRQL đã được ghi nhận giữa nhánh Tagrix và nhánh dùng thuốc so sánh EGFR TKI (gefitinib hoặc erlotinib). Sự tuân thủ trong 9 tháng đầu cao (>70%) và tương tự ở cả hai nhánh. 

Phân tích các triệu chứng ung thư phổi chính

Dữ liệu thu thập từ thời điểm ban đầu đến tháng 9 cho thấy sự cải thiện tương tự trên nhóm Tagrix và nhóm EGFR TKT đối với năm triệu chứng PRO chính được xác định trước (ho, khó thở, đau ngực, mệt mỏi và chán ăn) với sự cải thiện cắt cơn ho trên lâm sàng. Cho đến tháng 9 không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về triệu chứng do bệnh nhân báo cáo giữa các nhóm Tagrix và EGFR TKI (được đánh giá bằng mức chênh lệch > 10 điểm). 

HRQL và phân tích cải thiện chức năng thể chất (physical functioning improvement analysis)

Cả hai nhóm đều báo cáo những cải thiện tương tự ở hầu hết các chức năng chính và tình trạng sức khỏe toàn cầu / HRQL, cho thấy tình trạng sức khỏe tổng thể của bệnh nhân được cải thiện. Tính đến tháng 9, không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng giữa nhóm Tagrix  và nhóm so sánh EGFR TKI về chức năng hoạt động hoặc HRQL. 

Bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) Có đột biến T790M đã được điều trị trước đó nghiên cứu AURA3 

Hiệu quả và tính an toàn của Tagrix trong việc điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển tại chỗ hay di căn, có đột biến T790M khi bệnh tiến triển hoặc sau khi điều trị bằng EGFR TKL đã được chứng minh trong nghiên cứu pha 3 ngẫu nhiên, nhãn mở, có đối chứng (AURA3). Tất cả bệnh nhân phải có đột biến EGFR T790M dương tính được xác định qua xét nghiệm đột biến EGFR cobas thực hiện tại phòng thí nghiệm chính trước khi đưa vào điều trị. Tình trạng đột biển I790M cũng được đánh giá qua việc tháo xoắn các DNA khối u trong tuần hoàn (ctDNA) lấy từ mẫu huyết tương trong khi sàng lọc. Mục tiêu chính đánh giá hiệu quả là thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS) theo đánh giá của nghiên cứu viên. Các mục tiêu đo lường hiệu quả bổ sung bao gồm tỷ lệ đáp ứng khách quan (objective response rate – ORR), thời gian đáp ứng (DoR) và thời gian sống còn toàn bộ (OS) theo đánh giá của nghiên cứu viên. 

Bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên dùng thuốc theo tỷ lệ 2:1, tương ứng là dùng Tagrix (n=279) hoặc hóa trị bộ đôi có platinum (n=140). Việc dùng thuốc được phân ngẫu nhiên theo chủng tộc (châu Á và không phải châu Á). Bệnh nhân ở nhánh Tagrix dùng liều 80 mg uống một lần/ngày cho đến khi không dung nạp với điều trị, hoặc nghiên cứu viên xác định rằng các bệnh nhân không còn lợi ích lâm sàng. Hóa trị gồm pemetrexed 500 mg/m2 với carboplatin AUC5 hoặc pemetrexed 500 mg/m2 với cisplatin 75 mg/m2) vào ngày 1 của mỗi chu kỳ 21 ngày cho đến 6 chu kỳ. Bệnh nhân không tiến triển bệnh sau bốn chu kỳ hóa trị liệu có platinum như trên có thể được điều trị duy trì bằng pemetrexed (pemetrexed 500 mg/m2 vào ngày 1 của mỗi chu kỳ 21 ngày). Những bệnh nhân trong nhánh hóa trị có bệnh tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh (theo nghiên cứu viên và được xác định qua chẩn đoán hình ảnh độc lập) sẽ có cơ hội được bắt đầu điều trị bằng Tagrix. 

Các đặc tính cơ bản về nhân trắc học và bệnh lý của dân số nghiên cứu là tuổi trung vị 62 tuổi, bệnh nhân 275 tuổi (15%), phụ nữ (64%), người da trắng (32%), chủng tộc Châu Á (65%), không hút thuốc (68%), 100% bệnh nhân có trị số thể trạng theo WHO là 0 hoặc 1. Có 54% bệnh nhân đã bị di căn tạng ngoài lồng ngực (extra-thoracic visceral metastases), trong đó có 34% bị di căn hệ thần kinh trung ương (được xác định qua sang thương thần kinh trung ương ở mức cơ bản, tiên sử y khoa, và/hoặc phẫu thuật trước đó, và/hoặc xạ trị trước khi di căn hệ thần kinh trung ương) và 23% di căn gan. Có 41% bệnh nhân bị di căn xương. 

Nghiên cứu AURA3 cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về PFS trên nhánh bệnh nhân điều trị bằng Tagrix so với nhánh dùng hóa trị. Bảng 5 tóm tắt kết quả về hiệu quả của nghiên cứu AURA3 theo đánh giá từ nghiên cứu viên và hình 4 trình bày đồ thị đường cong Kaplan-Meier đối với PFS. Dữ liệu sống còn toàn bộ chưa đạt đủ yêu cầu tại thời điểm phân tích OS ban đầu này. 

Bảng 5. Kết quả điều trị từ nghiên cứu AURA3 theo đánh giá của nghiên cứu viên 

HR (Hazard Ratio) = tỷ số rủi ro; Cl (confidence interval) = khoảng tin cậy; NC = chưa tính được.

Tất cả kết quả về hiệu quả điều trị được đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST (tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng trên bướu đặc – RECIST).

1Phân tích OS đầu tiên đã được thực hiện khoảng 4 tháng sau khi có phân tích ban đầu về PFS. Phân tích Os không được điều chỉnh theo khả năng gây nhiễu của nhóm bệnh nhân ở nhánh hóa trị chuyển sang dùng osimertinib (có 94 [67%] bệnh nhân ở nhánh dùng hóa trị được điều trị bằng osimertinib sau đó).

2Kết quả ORR (Tỷ lệ đáp ứng khách quan) và DoR (Thời gian đáp ứng) được đánh giá theo nghiên cứu viên thì phù hợp với các ghi nhận qua Hội đồng độc lập thẩm định mù (BICR – Blinded Independent Central Review); ORR theo đánh giá của BICR tương ứng là 64,9% [95% CI: 59,0; 70,5] trên nhánh dùng osimertinib và 34,3 % [95% CI: 26,5; 42,8] trên nhánh hóa trị; Don theo đánh giá của BICR là 11,2 tháng (95% CI: 8,3; NC) trên nhánh dùng osimertinib và 3,1 tháng (95% CI: 2,9; 4,3) trên nhánh hóa trị. 

Phân tích độ nhạy đối với PFS được Hội đồng độc lập thẩm định mù (BICR) thực hiện đã cho thấy PFS đạt được trung vị là 11,0 tháng ở nhánh Tagrix so với 4,2 tháng ở nhảnh hóa trị. Phân tích này cho thấy hiệu quả điều trị phù hợp với đánh giá của nghiên cứu viên (HR 0,28; 95% CI: 0,20; 0,38).

Cải thiện có ý nghĩa về mặt lâm sàng đối với PFS với tỷ số rủi ro HRs < 0,50 có lợi cho nhảnh bệnh nhân dùng Tagrix so với nhánh hóa trị, ghi nhận này là nhất quán trong tất cả các phân nhóm xác định trước đã phân tích, bao gồm cả chủng tộc, tuổi tác, giới tính, tiền sử hút thuốc và đột biến EGFR (đột biến mất đoạn ở Exon 19 và đột biến điếm L858R).

Dữ liệu về hiệu quả trên di căn hệ thần kinh trung ương trong nghiên cứu AURA3

Bệnh nhân đủ điều kiện để được chọn ngẫu nhiên vào nghiên cứu là bệnh nhân có di căn não ổn định, không triệu chứng, không được chỉ định dùng corticosteroids trong tối thiểu là 4 tuần trước khi bắt đầu điều trị. Bảng 6 tóm tắt đánh giá của BICR về hiệu quả trên hệ thần kinh trung ương căn cứ theo tiêu chuẩn RECIST v1.1 trên 116 trong tổng số 419 bệnh nhân (chiếm tỷ lệ 28%) đã xác định là di căn hệ thần kinh trung ương bằng phương tiện chẩn đoán hình ảnh não tại thời điểm tham gia nghiên cứu. 

Bảng 6. Hiệu quả trên hệ thần kinh trung ương theo BÍCR trên bệnh nhân di căn hệ thần kinh trung ương xác định bằng phương tiện chẩn đoán hình ảnh não trong nghiên cứu AURA3 

1Tỷ lệ đáp ứng khách quan và Thời gian đáp ứng trên CNS được xác định bằng tiêu chuẩn RECIST v1.1. theo đánh giá của CNS BICR trên dân số có đáp ứng (các sang thương trên hệ thần kinh trung ương tại thời điểm tham gia nghiên cứu được đo lường theo BICR) n=30 ở nhánh Tagrix và n=16 ở nhánh hóa trị

2Chỉ dựa trên số bệnh nhân có đáp ứng; DoR được định nghĩa là thời gian có đáp ứng đầu tiên được ghi nhận (đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần) cho đến khi bệnh tiên triền hoặc tử vong; DCR được định nghĩa là tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng (đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần), hoặc bệnh ổn định > 6 tuần

3Thời gian sống không bệnh tiến triển trên CNS được xác định bằng tiêu chuẩn RECIST v1.1 theo đánh giá của CNS BICR (RECIST v1.1 by CNS BICR) trong phân tích đầy đủ trên dân số (sang thương trên hệ thần kinh trung ương tại thời điểm tham gia nghiên cứu đo lường được hoặc không thể đo lường được theo BICR) n=75 ở nhánh Tagrix và n=41 ở nhánh hóa trị Tỷ số rủi ro (HR) <1 có lợi cho Tagrix.

AURA3 có định trước việc đánh giá PFS cho phân nhóm Có di căn trên hệ thần kinh trung ương được xác định tại đầu vào của nghiên cứu, thể hiện ở Hình 5. 

Hình 5. Thời gian sống không bệnh tiến triển toàn bộ đánh giá bởi nghiên cứu viên dựa trên tình trạng di căn hệ thần kinh trung ương được xác định tại đầu vào nghiên cứu, đồ thị đường cong Kaplan-Meier (toàn bộ dân số phân tích) trong nghiên cứu AURA3 

AURA3 cho thấy sự cải thiện đáng kể có ý nghĩa thống kê về PFS trên bệnh nhân dùng Tagrix so với bệnh nhân dùng hóa trị bất kể tình trạng di căn hệ thần kinh trung ương tại thời điểm tham gia nghiên cứu. 

Kết quả do bệnh nhân ghi nhận Các triệu chứng do bệnh nhân báo cáo (patient-reported symptoms) và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (health-related quality of life – HRQL) đã được thu thập qua thiết bị điện tử bằng cách sử dụng bảng câu hỏi EURTC QLQ-C30 và bảng câu hỏi chuyên biệt về ung thư phổi (EORTC QLQ-LC13). Bảng câu hỏi LC13 ban đầu được dùng một lần một tuần trong 6 tuần đầu tiên, sau đó mỗi 3 tuần trước và sau khi bệnh tiến triển. Bảng câu hỏi C30 được đánh giá mỗi 6 tuần trước và sau khi bệnh tiến triển. 

Phân tích các triệu chứng ung thư phổi chính 

Tagrix làm cải thiện các triệu chứng ung thư phổi do bệnh nhân báo cáo so với hóa trị qua sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về sự thay đổi đáng kể so với ban đầu trên toàn bộ thời gian từ khi phân nhóm ngẫu nhiên cho đến 6 tháng đối với 5 triệu chứng chính được xác định trước (chán ăn, ho, đau ngực, khó thở và mệt mỏi) được thể hiện trong Bảng 7.

Bảng 7. Đánh giá lặp lại mô hình hỗn hợp (Mixed Model Repeated Measures)- Các triệu chứng ung thư phổi chính – trung vị thay đổi so với ban đầu ở nhánh dùng Tagrix so với nhánh hóa trị 

Giá trị trung bình hiệu chỉnh và sự khác biệt ước tính được thu thập từ phép phân tích theo Đánh giá lặp lại mô hình hỗn hợp (Mixed Model Repeated Measures – MMRM). Mô hình này bao gồm bệnh nhân, điều trị, lần thăm khám, tương tác giữa điều trị theo số lần thăm khám, điểm số triệu chứng cơ bản, tương tác giữa số triệu chứng cơ bản theo số lần thăm khám và sử dụng ma trận phương sai không cấu trúc. 

Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (HRQL) và phân tích cải thiện chức năng thể chất (physical functioning improvement analysis) 

Bệnh nhân dùng Tagrix có cơ hội lớn hơn đáng kể đạt được sự cải thiện có ý nghĩa lâm sàng lớn hơn hoặc bằng 10 điểm về tình trạng sức khỏe toàn cầu và chức năng thể chất theo Bảng câu hỏi EURTC C30 so với hóa trị liệu trong thời gian nghiên cứu. Tỷ suất chênh (OR) của tình trạng sức khỏe toàn cầu là: 2,11 ( 95% CI 1,24; 3,67; p=0,007); Tỷ suất chênh (OR) của chức năng thể chất là: 2,79 (95% CI 1,50; 5,46; p=0,002). 

Bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) Có đột biến T790M trước khi điều trị – trong nghiên cứu AURAex và AURA2 

Các nghiên cứu lâm sàng 2 nhánh riêng lẻ, nhãn mở gồm nghiên cứu đoàn hệ mở rộng pha 2 (AURAex (n=2010) và nghiên cứu pha 2 (AURA2 (n=210)) đã được thực hiện trên bệnh nhân ung thư phổi có đột biến EGFR T790M và bệnh tiến triển sau một hoặc nhiều liệu pháp điều trị toàn thân trước đây, kể cả liệu pháp EGFR TK1. Toàn bộ bệnh nhân được yêu cầu phải có đột biến EGFR T790M dương tính được xác định qua xét nghiệm đột biến EGFR đo bằng hệ thống cobas trong phòng xét nghiệm trung tâm trước khi đưa vào điều trị. Tình trạng đột biến T790M cũng được đánh giá bằng cách đánh giá hồi cứu ctDNA trích xuất từ mẫu huyết tương thu thập trong khi sàng lọc. Toàn bộ bệnh nhân được cho dùng Tagrix với liều 80 mg, 1 lần/ngày. Mục tiêu chính đánh giá hiệu quả của hai nghiên cứu này là tỷ lệ đáp ứng khách quan (Objective response rate – ORR) theo tiêu chuẩn RECIST v1.1 bởi BICR. Mục tiêu phụ đo lường hiệu quả bao gồm thời gian đáp ứng (Duration of Response – DoR) và thời gian sống không bệnh tiến triển (Progression-Free Survival – PFS). 

Đặc điểm cơ bản của dân số nghiên cứu tổng thể (AURAex và AURA2) như sau: độ tuổi trung vị 63 năm, bệnh nhân 275 tuổi (13%), phụ nữ (68%), người da trắng (36%), châu Á (60%). Toàn bộ bệnh nhân đều được nhận ít nhất là điều trị bước 1 trước khi đưa vào nghiên cứu. Ba mươi mốt phần trăm (31%) (N=129) đã nhận điều trị bước 1 trước khi điều trị (bằng EGFR-TKI), 69% (N=282) đã nhận được điều trị bước 2 hoặc nhiều hơn. Bảy mươi hai phần trăm (72%) bệnh nhân là người không hút thuốc, 100% bệnh nhân có chỉ số thể trạng theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) là 0 hoặc 1. Năm mươi chín phần trăm (59%) bệnh nhân đã có di căn tạng ngoài lồng ngực, trong đó có 39% bệnh nhân bị di căn trên hệ thần kinh trung ương (CNS) (được xác định bởi sang thương trên thần kinh trung ương so với trị số cơ bản, tiền sử y khoa, và/hoặc phẫu thuật trước đó và/hoặc xạ trị trước khi di căn CNS) và 29% có di căn gan. Bốn mươi bảy phần trăm (47%) bệnh nhân có bệnh di căn xương. Thời gian theo dõi trung vị đối với PFS là 12,6 tháng. 

Trong 411 bệnh nhân có đột biến EGFR I790M dương tính trước khi điều trị, trị số ORR tổng quát theo đánh giá của BICR là 66% (95% CI: 61; 71). Ở bệnh nhân có đáp ứng đã được xác nhận bởi BICR, DOR trung vị là 12,5 tháng (95% CI: 11,1; NE). ORR theo BICR trong AURAex và AURA2 tương ứng là 62% (95% CI: 55; 68) và 70% (95% CI: 63; 77). PFS trung vị là 11,0 tháng; 95% CI (9,6; 12,4). 

Tỷ lệ đáp ứng khách quan theo BICR đã được ghi nhận là trên 50% ở tất cả các phân nhóm phân tích được xác định trước, bao gồm các liệu pháp điều trị, chủng tộc, tuổi tác và khu vực. 

Khi đánh giá đáp ứng trên toàn bộ dân số, 85% (223/262) được ghi nhận là có đáp ứng tại thời điểm rà soát đầu tiên (6 tuần); 94% (2471262) ghi nhận dữ liệu đáp ứng tại thời điểm rà soát thứ hai (12 tuần). 

Dữ liệu hiệu quả trên bệnh nhân di căn CNS trong các nghiên cứu pha 2 (AURAex và AURA2)

Đánh giá của BICR về hiệu quả CNS theo tiêu chuẩn RECIST v 1.1 đã được thực hiện trong một phân nhóm gồm 50 bệnh nhân (trong tổng số 411 bệnh nhân) được xác định có di căn CNS đo được trên hình ảnh scan não. Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) trên CNS là 54% (27/50 bệnh nhân; 95% Cl: 39,3; 68,2) được quan sát, trong đó có 12% đáp ứng hoàn toàn. 

Các nghiên cứu lâm sàng đã không được tiến hành đối với bệnh nhân NSCLC có đột biến EGFR T790M ngay từ đầu (de novo EGFR T790M). 

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của TAGRISS0 ở trẻ em và trẻ vị thành niên < 18 tuổi chưa được thiết lập. Hiện chưa có dữ liệu. 

Dược động học

ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC 

Các tham số dược động học của osimertinib được xác lập trên người khỏe mạnh và bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Dựa trên phân tích về dược động học trong dân số nghiên cứu, độ thanh thải huyết tương biểu kiến của osimertinib là 14,3 L/h, thể tích phân bố biểu kiến là 918 L và thời gian bán thải pha cuối khoảng 44 giờ. AUC và Cmax tăng tỷ lệ theo liều ở mức liều từ 20 đến 240 mg. Khi dùng osimertinib ngày 1 lần làm tăng tích lũy khoảng 3 lần với mức tiếp xúc hằng định đạt được sau 15 ngày dùng thuốc. Ở trạng thái hằng định, nồng độ thuốc trong huyết tương tuần hoàn duy trì một cách điển hình ở mức gấp 1,6 lần trong khoảng 24 giờ dùng thuốc. 

Hấp thu

Sau khi dùng Tagrix đường uống, nồng độ đỉnh của osimertinib trong huyết tương đạt được ở khoảng thời gian tmax trung vị (min-max) là 6 giờ (3 – 24 giờ), với một vài đỉnh đã được ghi nhận trong 24 giờ đầu tiên trên một số bệnh nhân. Độ sinh khả dụng tuyệt đối của Tagrix chưa được xác định. Dựa trên một nghiên cứu dược động học lâm sàng trên bệnh nhân tại mức liều 80 mg, thức ăn không làm thay đổi sinh khả dụng osimertinib đến một mức độ có ý nghĩa lâm sàng. (AUC tăng 6% (90% CI 45, 19) và Cmax giảm 7% (90% CI -19, 6)). Ở người tình nguyện khỏe mạnh dùng 1 viên 80 mg mà pH dạ dày đã được nâng lên do dùng liều omeprazole trong 5 ngày, nồng độ và thời gian tiếp xúc của osimertinib đã không bị ảnh hưởng (AUC và Cmax tăng tương ứng là 7% và 2%) với 90% CI về tỷ lệ tiếp xúc nằm trong giới hạn 80-125%. 

Phân bố

Thể tích phân bố trung vị ước tính trên dân số nghiên cứu của osimertinib ở trạng thái hằng định (Vss/F) là 918 L cho thấy thuốc phân phối rộng rãi vào các mô. Mức gắn kết protein trong huyết tương của osimertinib in vitro là 94,7% (5,3% dạng tự do). Osimertinib cũng đã được chứng tỏ gắn kết cộng hóa trị với protein huyết tương ở chuột và ở người, albumin huyết thanh của người và chuột và tế bào gan người. 

Biến đổi sinh học

Nghiên cứu in vitro cho thấy osimertinib được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 và CYP3A5. Tuy nhiên, với dữ liệu sẵn có hiện tại, không thể loại trừ hoàn toàn các đường chuyển hóa thay thế. Dựa trên các nghiên cứu trong ống nghiệm in vitro, 2 chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý (AZ7550 và AZ5104) sau đó đã được xác định trong huyết tương trong nghiên cứu tiền lâm sàng và ở người sau một liều uống với osimertinib; AZ7550 cho thấy được lực tương tự với Tagrix trong khi A25104 cho thấy hiệu quả mạnh hơn trên EGFR ở cả hai thể đột biến và không đột biến (type wide). Cả hai chất chuyển hóa xuất hiện từ từ trong huyết tương sau khi bệnh nhân uống Tagrix , với tmax bình quân (min-max) đối với các chất chuyển hóa AZ7550 và A25104 tương ứng là 24 giờ (4-72 giờ) và 24 giờ (6-72 giờ). Trong huyết tương người, osimertinib chiếm 0,8%, với 2 chất chuyển hóa phân bố là 0,08% và 0,07% tổng số phóng xạ với phần lớn các chất phóng xạ gắn kết tương đương với protein huyết tương. Việc tiếp xúc trung bình hình học của cả hai AZ5104 và AZ7550, dựa trên AUC, xấp xỉ 10% mức tiếp xúc của osimertinib khi ở trạng thái ổn định. 

Đường chuyển hóa chính của osimertinib là qua oxy hóa và khử alkyl hóa. Có ít nhất 12 thành phần đã được quan sát thấy trong nước tiểu gộp và mẫu phân ở người với 5 thành phần chiếm > 1% liều mà trong đó osimertinib dạng không đổi, AZ5104 và AZ7550, chiếm khoảng 1,9; 6,6 và 2,7% liều trong khi sản phẩm công cysteinyl khép (M21) và một chất chuyển hóa chưa rõ (M25) chiếm tỷ lệ tương ứng là 1,5% và 1,9% liều. 

Dựa trên các nghiên cứu in vitro, osimertinib là một chất ức chế cạnh tranh của CYP 3A4/5 nhưng không ức chế CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 29, 2C19, 2D6 và 2E1 ở các nồng độ có liên quan về mặt lâm sàng. Dựa trên các nghiên cứu in vitro, osimertinib không phải là một chất ức chế UGT1A1 và UGT2B7 ở nồng độ lâm sàng có liên quan đến gan. UGT1A1 có thể gây ra ức chế trên ruột nhưng tác động lâm sàng chưa được biết. 

Thải trừ

Sau khi uống một liều duy nhất 20 mg, 67,8% liều đã được phát hiện trong phân (1,2% ở dạng không đổi), trong khi 14,2% liều dùng (0,8% ở dạng không đổi) đã được tìm thấy trong nước tiểu sau 84 ngày kể từ ngày thu mẫu. Osimertinib không đổi chiếm khoảng 2% của quá trình thải trừ với 0,8% trong nước tiểu và 1,2% trong phân. 

Tương tác với protein vận chuyển

Các nghiên cứu in vitro cho thấy osimertinib không phải là chất nền của CATP1B1 và OATP1B3. In vitro, osimertinib không ức chế OAT1, CAT3, OATP1B1, CATP1B3, MATE1, 0CT2 và MATE2K ở các nồng độ có liên quan về lâm sàng. 

Tác động của osimertinib trên P-gp và BCRP

Dựa trên các nghiên cứu in vitro, osimertinib là một chất nền của P-gp và BCRP, nhưng có lẽ không gây tương tác thuốc trên lâm sàng với các thuốc khác do osimertinib tại các mức liều lâm sàng. Dựa trên dữ liệu in vitro, osimertinib là một chất ức chế BCRP và P-gp (xem phà “Tương tác, tương kỵ của thuốc”). 

Trên các nhóm dân số đặc biệt

Trong một phân tích dược động học trên dân số nghiên cứu (n=1367), không xác định mối liên hệ có ý nghĩa lâm sàng giữa mức tiếp xúc ở trạng thái hằng định được dự đoán (AUCss) và tuổi tác của bệnh nhân (25-91 tuổi), giới tính (nữ 65%), chủng tộc (bao gồm da trắng, chủng tộc châu Á, Nhật Bản, Trung Quốc và bệnh nhân không phải da trắng và không thuộc chủng tộc châu Á), bước điều trị và tình trạng hút thuốc (người hiện tại hút thuốc n=34, người từng hút thuốc n=419). Phân tích PK trên dân số nghiên cứu cho thấy trọng lượng cơ thể là một biến độc lập (covariate) đáng kể với AUCss osimertinib dự kiến theo trọng lượng cơ thể từ 88 kg đến 43 kg (điểm phân vị (quantiles) 95% đến 5%) đã thay đổi ít hơn 20% khi so sánh với các AUCss theo trọng lượng cơ thể trung vị là 61 kg. Xem xét các điểm từ nhỏ nhất đến cao nhất của trọng lượng cơ thể (từ <43 kg đến >88 kg), tỷ lệ chất chuyển hóa AZ5104 dao động từ 11,8% xuống còn 9,6% trong khi đối với AZ7550, tỷ lệ này dao động tương ứng từ 12,8% xuống còn 8,1%. Dựa trên một phân tích PK dân số, albumin huyết thanh được xác định là một biến độc lập (covariate) đáng kể với AUCss osimertinib dự kiến thay đổi từ <30% theo mức albumin tương ứng từ 29 đến 46 g/l (điểm phân vị (quantiles) 95% đến 5%) khi so sánh với AUCss ở mức albumin trung vị căn bản 39 g/l. Những thay đổi về mức tiếp xúc này do trọng lượng cơ thể hoặc sự khác biệt albumin cơ bản không được xem là có liên quan về lâm sàng. 

Bệnh nhân suy gan

Osimertinib được thải trừ chủ yếu qua gan. Trong một thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân với các loại khối u rắn tiến triển khác nhau và suy gan mức độ nhẹ (Child Pugh A, điểm trung bình = 5,3; n = 7) hoặc suy gan mức độ trung bình (Child Pugh B, điểm trung bình = 8,2; n = 5) đã không tăng mức tiếp xúc so với bệnh nhân có chức năng gan bình thường (n = 10) sau khi dùng một liều Tagrix 80 mg duy nhất. Tỷ lệ trung bình nhân (90% CI) của AUC và Cmax của osimertinib là 63,3% (47,3; 84,5) và 51,4% (36,6; 72,3) ở bệnh nhân suy gan nhẹ và 68,4% (49,6; 94,2) và 60,7% (41,6; 88,6) ở bệnh nhân suy gan trung bình; đối với chất chuyển hóa AZ5104, AUC và Cmax là 66,5% (43,4; 101,9) và 66,3% (45,3; 96,9) ở bệnh nhân suy gan nhẹ và 50,9% (31,7; 81,6) và 44,0% (28,9; 67,1) ở bệnh nhân suy gan trung bình so với mức tiếp xúc ở bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Dựa trên phân tích PK dân số, không có mối quan hệ giữa các dấu chỉ của chức năng gan (ALT, AST, bilirubin) và mức tiếp xúc osimertinib. Các dấu chỉ của chức năng gan (albumin huyết thanh) cho thấy có tác động trên dược động học của osimertinib. Các nghiên cứu lâm sàng được thực hiện đã loại trừ bệnh nhân có AST hoặc ALI >2,5 lần giới hạn trên của bình thường (ULN), hoặc nếu do bệnh ác tính tiềm ẩn, đã loại trừ bệnh nhân có AST hoặc ALT >5,0x ULN hoặc Với bilirubin toàn phần >1,5x ULN. Dựa trên phân tích dược động học của 134 bệnh nhân suy gan nhẹ, 8 bệnh nhân suy gan trung bình và 1216 bệnh nhân có chức năng gan bình thường, mức osimertinib là tương tự nhau. Không có dữ liệu có sẵn trên bệnh nhân suy gan nặng (xem phần ”Cách dùng, liều dùng”). 

Bệnh nhân suy thận

Trong một thử nghiệm lâm sàng, ghi nhận AUC tăng gấp 1,85 lần (90% CI; 0,94, 3,64) và Cmax tăng gấp 1,19 lần (90% CI: 0,69, 2,07) trên các bệnh nhân suy thận nặng (CLcr 15 đến nhỏ hơn 30 mL/min; n=7) so với các bệnh nhân có chức năng thận bình thường (CLcr lớn hơn hoặc bằng 90 ml/phút, n=8) sau khi sử dụng một liều Tagrix 80 mg đường uống duy nhất. Hơn nữa,dựa trên phân tích dược động dân số của 593 bệnh nhân suy thận nhẹ (CLcr 60 đến nhỏ hơn 90 mL/phút), 254 bệnh nhân suy thận vừa (CLcr 30 đến nhỏ hơn 60 mL/phút), 5 bệnh nhân suy thận nặng (CLcr 15 đến nhỏ hơn 30 mL/phút) và 502 bệnh nhân có chức năng thận bình thường (lớn hơn hoặc bằng 90 ml/phút), mức tiếp xúc osimertinib là tương tự nhau. Các thử nghiệm lâm sàng này không bao gồm bệnh nhân có CLcr nhỏ hơn hoặc bằng 10 mL/phút.