Teravir-AF 25mg

Xem thêm

Tenofovir alafenamide được chỉ định điều trị viêm gan B mạn tính ở người lớn và thanh thiếu niên (từ 12 tuổi trở lên với trọng lượng cơ thể ít nhất 35kg).

Cách dùng – liều dùng của thuốc Teravir-AF 25mg

Điều trị nên được bắt đầu bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong việc điều trị viêm gan B mạn tính

Liều lượng

Người lớn và thanh thiếu niên (từ 12 tuổi trở lên với trọng lượng cơ thể ít nhất 35 kg): một viên mỗi ngày.

Ngừng điều trị

Ngưng điều trị có thể được xem xét dưới đây:

• Trong những bệnh nhân dương tính với HBeAg không có xơ gan, điều trị nên được tiến hành ít nhất 6-12 tháng sau khi chuyển đổi kết quả huyết thanh HBe (mất HBeAg và HBV DNA với sự phát hiện kháng-HBe) được xác nhận hoặc cho đến khi sự chuyển đổi kết quả huyết thanh HBs hoặc cho đến khi mất hiệu quả. Khuyến cáo đánh giá lại thường xuyên sau khi ngừng điều trị để phát hiện lại sự tái phát về virus.

• Trong những bệnh nhân âm tính với HBeAg không có xơ gan, điều trị nên được tiến hành ít nhất cho đến khi sự chuyển đổi kết quả huyết thanh HBs hoặc cho đến khi có dấu hiệu mất hiệu quả. Với điều trị kéo dài hơn 2 năm, khuyến cáo đánh giá lại thường xuyên để xác nhận rằng tiếp tục lựa chọn liệu pháp vẫn còn thích hợp cho bệnh nhân.

Quên liều

Nếu quên liều và ít hơn 18 giờ trôi qua kể từ khi dùng thuốc, bệnh nhân nên dùng tenofovir alafenamide sớm nhất có thể và sau đó tiếp tục lại dùng liều như bình thường. Nếu quá 18 giờ trôi qua kể từ khi dùng thuốc, bệnh nhân không nên sử dụng liều đã quên và đơn giản chỉ cần nối lại lịch trình dùng bình thường. Nếu bệnh nhân nôn mửa trong vòng 1 giờ sau khi sử dụng tenofovir alafenamide, bệnh nhân nên dùng một viên thuốc khác. Nếu bệnh nhân nôn mửa sau 1 giờ sử dụng tenofovir alafenamide, bệnh nhân không cần phải uống thêm một viên thuốc nữa.

Dân số đặc biệt

Người cao tuổi

Không điều chỉnh liều của tenofovir alafenamide được yêu cầu trong các bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên.

Suy thận.

Không điều chỉnh liều của tenofovir alafenamide trong bệnh nhân người lớn hoặc thanh thiếu niên (12 tuổi trở lên và cân nặng ít nhất 35 kg) với độ thanh thải creatinine ước tính (CCI) 2 15 mL/phút hoặc trong các bệnh nhân có CrCl < 15 mL/phút mà đang chạy thận nhân tạo.

Vào những ngày chạy thận nhân tạo, tenofovir alafenamide nên được dùng sau khi hoàn tất chạy thận nhân tạo. Không có khuyến cáo về liều lượng đối với những bệnh nhân có CrCl <15 mL/phút mà không được chạy thận nhân tạo.

Suy gan

Không điều chỉnh liều của tenofovir alafenamide được yêu cầu ở bệnh nhân suy gan.

Trẻ em

Sự an toàn và hiệu quả của tenofovir alafenamide ở trẻ em dưới 12 tuổi, hoặc cân nặng < 35 kg, chưa được thiết lập. Không có dữ liệu sẵn có.

Cách dùng

Dùng đường uống.Viên nén bao phim tenofovir alafenamide nên được sử dụng với thức ăn.

Không dùng thuốc Teravir-AF 25mg trong trường hợp sau

Quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc Teravir-AF 25mg

Truyền nhiễm HBV

Bệnh nhân phải được thông báo rằng viên nén tenofovir alafenamide không ngăn ngừa được nguy cơ lây truyền HBV sang người khác thông qua quan hệ tình dục hoặc đường máu. Phải tiếp tục sử dụng các biện pháp phòng ngừa thích hợp.

Các bệnh nhân bị bệnh gan mất bù

Không có dữ liệu an toàn và hiệu quả của viên nén tenofovir alafenamide ở những bệnh nhân nhiễm HBV có bệnh gan mất bù và CÓ điểm số Child Pugh Turcotte (CPT)> 9 (nghĩa là cấp C). Những bệnh nhân này có nguy cơ cao bị tác dụng không mong muốn nghiêm trọng lên gan và thận. Vì vậy, các thông số về gan mật và thận nên được theo dõi chặt chẽ trong nhóm bệnh nhân này.

Sự trầm trọng hơn của viêm gan

Bùng phát trên điều trị

Sự gia tăng tự phát trong viêm gan B mạn tính là tương đối phổ biến và được đặc trưng bởi sự gia tăng thoáng qua alanine aminovà AT) trong huyết thanh. Sau khi bắt đầu điều trị bằng thuốc kháng virus, ALT huyết thanh có thể tăng trong một vài bệnh nhân Trong các bệnh nhân có bệnh gan còn bù, sự gia tăng ALT huyết thanh nói chung không đi kèm với tăng nồng độ bilirubin huyết thanh hoặc sự mất bù gan. Các bệnh nhân xơ gan có nguy cơ cao hơn sự mất bù gan sau khi viêm gan trầm trọng hơn, và Vì vậy nên được theo dõi chặt chẽ trong quá trình điều trị.

Bùng phát sau khi ngừng điều trị

Đợt kịch phát cấp của viêm gan đã được báo cáo ở các bệnh nhân đã ngừng điều trị viêm gan B, thường liên quan đến sự tăng nồng đô HBV DNA trong huyết tương. Phần lớn các trường hợp là tự giới hạn bản thân nhưng kịch phát nghiêm trọng, bao gồm cả tử vong, có thể xảy ra sau khi ngừng điều trị viêm gan B. Chức năng gan phải được theo dõi trong khoảng thời gian lặp lại với cả nghiên cứu lâm sàng và xét nghiệm trong ít nhất 6 tháng sau khi ngưng điều trị viêm gan B. Nếu thích hợp việc tiếp tục điều trị viêm gan B có thể được bảo đảm.

Trong các bệnh nhân bị bệnh gan tiến triển hoặc xơ gan, ngưng điều trị không được khuyến cáo vì sau đợt điều trị kịch phát của viêm gan có thể dẫn đến sự mất bù của gan, Sự bùng phát của gần đặc biệt nghiêm trọng, và đôi khi gây tử vong ở bệnh nhân bị bệnh gan mất bù.

Suy thận

Bệnh nhân với độ thanh thải creatinine< 30 mL/phút. Việc sử dụng viên nén tenofovir alafenamide mỗi lần một ngày ở bệnh nhân có CrCl ≥ 15 m/phút nhưng < 30 mL/phút và bệnh nhân có CrCl < 15 mL/phút đang chạy thận nhân tạo được dựa trên dữ liệu được động học giới hạn và trên mô hình hóa và mô phỏng Không có dữ liệu an toàn trên việc sử dụng viên nén tenofovir alafenamide để điều trị nhiễm HBV ở bệnh nhân có CrCl< 30 m/phút, sử dụng viên nén tenofovir alafenamide không được khuyến cáo ở bệnh nhân có CrCl< 15 mL/phút mà không chạy thận nhân tạo.

Độc thân

Nguy cơ tiềm ẩn của độc thận do phơi nhiễm mãn tính ở mức thấp tenofovir do dùng tenofovir alafenamide không thể bị loại trừ.

Bệnh nhân nhiễm đồng thời HBV và viêm gan virus C hoặc D

Không có dữ liệu trên an toàn và hiệu quả của viên nén tenofovir alafenamide trong bệnh nhân nhiễm đồng thời với viêm gan virus C hoặc D. Nên theo dõi hướng dẫn sử dụng kết hợp cho điều trị viêm gan C.

Viêm gan B và nhiễm đồng thời HIV

Kiểm tra kháng thể HIV nên được đề nghị cho tất cả các bệnh nhân nhiễm HBV những người tình trạng nhiễm HIV-1 chưa được biết trước khi bắt đầu điều trị với viên nén tenofovir alafenamide. Trong những bệnh nhân bị nhiễm đồng thời HBV và HIV, viên nên tenofovir alafenamide nên được sử dụng đồng thời với các tác nhân khác kháng retrovirus để đảm bảo rằng bệnh nhân nhận được phác đồ thích hợp cho điều trị HIV.

Sử dụng đồng thời với các thuốc khác

Viên nén tenofovir alafenamide không nên sử dụng đồng thời với các thuốc có chứa tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil fumarate hoặc adefovir dipivoxil.

Sử dụng đồng thời tenofovir alafenamide với thuốc chống co giật (ví dụ carbamazepine, Oxcarbazepine, phenobarbital và phenytoin), thuốc kháng mycobacterium (ví dụ rifampicin, rifabutin và rifapentine) hoặc St. John’s wort, tất cả chúng là các thuốc kích thích P-glycoprotein (P-gp) và có thể làm giảm nồng độ tenofovir alafenamide trong huyết tương, là không được khuyến cáo.

Sử dụng đồng thời tenofovir alafenamide với chất ức chế mạnh P-gp (ví dụ itraconazole và ketoconazole) có thể tăng nồng độ tenofovir alafenamide, Sử dụng đồng thời không được khuyến cáo.

Không dung nạp lactose

Tenofovir alafenamide có chứa lactose monohydrate. Do đó, bệnh nhân có các vấn đề về di truyền hiếm gặp như không dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase, hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng sản phẩm thuốc này.

Tác dụng không mong muốn khi dùng thuốc Teravir-AF 25mg

Tóm tắt hồ sơ an toàn

Đánh giá các phản ứng có hại dựa trên dữ liệu an toàn gộp từ 2 nghiên cứu pha 3 được kiểm soát, trong đó 866 bệnh nhân nhiễm HBV đã sử dụng tenofovir alafenamide 25 mg mỗi ngày một lần trong suốt 96 tuần (thời gian trung bình phơi nhiễm thuốc nghiên cứu mù là 104 tuần) và từ kinh nghiệm sau tiếp thị. Các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất là đau đầu (12%), buồn nôn(6%), và mệt mỏi (6%). Sau Tuần 96, bệnh nhân vẫn được điều trị hoặc là làm mù như ban đầu hoặc dùng tenofovir alafenamide 25 mg nhăn mở. Không có phản ứng bất lợi bổ sung nào cho tenofovir alafenamide 25 mg được xác định từ Tuần 96 đến Tuần 120 trong giai đoạn mù đôi và trong tập hợp con của các đối tượng được điều trị tenofovir alafenamide 25 mg nhãn mở.

Lập bảng tóm tắt của các tác dụng không mong muốn

Các tác dụng không mong mẩn của thuốc sau đây được xác định với bệnh nhân viêm gan B mạn tính sử dụng tenofovir alafenamide. (Bảng 2). Các tác dụng không mong muốn được liệt kê dưới đây sắp xếp theo hệ Cơ quan và tần suất dựa trên phân tích Tuần 96. Tần suất được định nghĩa như sau: rất phổ biến (≥ 1/10), phổ biến (≥ 1/100 đến< 1/10), không phổ biến (≥ 1/1.000 đến < 1/100), hiếm (> 1/10.000 đến<1/1.000) hoặc rất hiếm (< 1/10.000).

Bảng 2: Các tác dụng không mong muốn được xác định với tenofovir alafenamide

Nhóm hệ thống cơ quan
Tần suất	Tác dụng không mong muốn
Rối loạn tiêu hóa
Phổ biến	Tiêu chảy, nôn mửa, buồn nôn, đau bụng, chướng bụng, đầu hơi
Rối loạn toàn thân và tại chỗ dùng thuốc
Phổ biến	Mệt mỏi
Rối loạn hệ thần kinh
Rất phổ biến	Đau đầu
Phổ biến.	Chóng mặt
Rối loạn da và các mô dưới da
Phổ biến	Phát ban, ngứa
Không phổ biến	Phủ mạch1, nổi mề đay1
Rối loạn gan mật
Phổ biến	Tăng ALT
Rối loạn Cơ Xương và các mô liên kết
Phổ biến	Đau khớp

1Phản ứng bất lợi được xác định thông qua giám sát sau tiếp thị đối với các sản phẩm có chứa tenofovir alafenamide.

Thông báo ngay cho bác sỹ hoặc dược sỹ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc

Tương tác thuốc và các dạng tương tác khác

Các nghiên cứu tương tác chỉ được thực hiện ở người lớn. Viên nén tenofovir alafenamide không nên sử dụng đồng thời với các thuốc có chứa tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil fumarate hoặc adefovir dipivoxil.

Các thuốc có thể ảnh hưởng đến tenofovir alafenamide

Tenofovir alafenamide được vận chuyển bởi P-gp và protein đề kháng ung thư vú (BCRP). Các thuốc kích thích P-gp (ví dụ, rifampicin, rifabutin, carbamazepine, phenobarbital hoặc St. John’s Wort) được dự kiến sẽ giảm nồng độ của tenofovir alafenamide trong huyết tương. Nó có thể dẫn đến mất hiệu quả điều trị của tenofovir alafenamide. Không nên sử dụng đồng thời các thuốc này với tenofovir alafenamide.

Sử dụng đồng thời tenofovir alafenamide với các thuốc ức chế P-gp và/hoặc BCRP có thể tăng nồng độ của tenofovir alafenamide trong huyết tương. Sử dụng đồng thời các chất ức chế mạnh P-gp với tenofovir alafenamide không được khuyến cáo.

Tenofovir alafenamide là cơ chất của CATP1B1 và OATP1B3 in vitro. Sự phân bố của tenofovir alafenamide trong cơ thể có thể bị ảnh hưởng bởi hoạt động của CATP1B1 và/hoặc CATP1B3.

Ảnh hưởng của tenofovir alafenamide lên các thuốc khác

Tenofovir alafenamide không phải là chất ức chế CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, hoặc CYP2D6 in vitro. Nó không phải là chất ức chế CYP3A in vivo.

Tenofovir alafenamide không phải là chất ức chế uridine diphosphate glucuronosy transferase (UGT) 1A1 ở người in vitro. Chưa biết liệu tenofovir alafenamide có phải là chất ức chế các enzyme UGT khác hay không.

Thông tin tương tác thuốc củatenofovir alafenamide với các thuốc tiềm năng có thể kết hợp được tóm tắt trong Bảng 1 dưới đây(tăng được biểu thị là “↑”, giảm là “↓”, không thay đổi là “↔”; hai lần mỗi ngày là “bid.”, đơn liều là “s.d.”, một lần mỗi ngày là “q.d.”; và tiêm tĩnh mạch là “IV”). Các tương tác thuốc được mô tả dựa trên các nghiên cứu được tiến hành với tenofovir alafenamide, hoặc là những tương tác thuốc tiềm ẩn có thể xảy ra với tenofovir alafenamide.

Bảng 1: Tương tác giữa tenofovir alafenamide và các thuốc khác.

a. Tất cả các nghiên cứu tương tác được thực hiện trên người tình nguyện khỏe mạnh

b. Tất cả các ranh giới không có hiệu quả là 70% – 143%

c. Nghiên cứu được thực hiện với viên kết hợp liều cố định emtricitabine/tenofovir alafenamide.

d. Một cơ chất chọn lọc CYP3A4.

e. Nghiên cứu được thực hiện với viên kết hợp liều cố định elvitegravir/cobicista/emtricitabine/tenofovir alafenamide.

f. Nghiên cứu được thực hiện với viên kết hợp liều Cố định emtricitabine/rilpivirine/tenofovir alafenamide.

g. Chất chuyển hóa nucleoside lưu thông chủ yếu của sofosbuvir.

h. Nghiên cứu được thực hiện với tenofovir alafenamide 40 mg và emtricitabine 200 mg.

i. Nghiên cứu được thực hiện với Voxilaprevir bổ sung 100 mg để đạt được phơi nhiễm Voxilaprevir ở bệnh nhân nhiễm HCV.

Tương kỵ: Không áp dụng.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có thai

Không có dữ liệu hoặc dữ liệu giới hạn (ít hơn 300 phụ nữ có thai) từ việc sử dụng tenofovir alafenamide ở phụ nữ có thai. Tuy nhiên, một lượng lớn dữ liệu trên phụ nữ có thai (lớn hơn 1000 phơi nhiễm) cho thấy không có biểu hiện dị dạng cũng như độc tính ở trẻ sơ sinh có liên quan đến việc sử dụng tenofovir disoproxil fumarate.

Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra những tác động có hại trực tiếp hoặc gián tiếp đối với độc tính sinh sản. Việc sử dụng tenofovir alafenamide có thể được xem xét trong quá trình mang thai nếu cần thiết.

Phụ nữ đang cho con bú

Vẫn chưa biết liệu tenofovir alafenamide được bài tiết trong sữa mẹ hay không. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu ở động vật cho thấy rằng tenofovir được bài tiết vào trong sữa mẹ. Không có đầy đủ thông tin lên ảnh hưởng của tenofovir ở trẻ sơ sinh.

Nguy cơ lên trẻ đang bú mẹ không thể được loại trừ; vì vậy, tenofovir alafenamide không nên được sử dụng trong khi đang cho con bú.

Khả năng sinh sản

Không có sẵn dữ liệu trên người về ảnh hưởng của tenofovir alafenamide lên khả năng sinh sản. Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra ảnh hưởng có hại của tenofovir alafenamide lên khả năng sinh sản.

Ảnh hưởng của thuốc tới khả năng lái xe và vận hành máy móc

Tenofovir alafenamide không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Bệnh nhân nên được thông báo răng chóng mặt đã được báo cáo trong quá trình điều trị với tenofovir alafenamide.

Quá liều và cách xử trí

Nếu quá liều xảy ra thì bệnh nhân phải được theo dõi các bằng chứng về đặc tính. Điều trị quá liều Với tenofovir alafenamide bao gồm các biện pháp bổ trợ chung bao gồm theo dõi dấu hiệu sống còn cũng như quai sát tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.

Tenofovir được loại bỏ tác dụng bảng chạy thận nhân tạo với hệ số chiết xuất xấp xỉ 54%. Không biết liệu tenofovir có thể được loại bỏ bằng thẩm phân phúc mạc hay không.

Hạn dùng và bảo quản Teravir-AF 25mg

Bảo quản: Bảo quản không quá 30°C. Bảo quản trong bao bì gốc.

Hạn dùng: 24 tháng kể từ ngày sản xuất.

Nguồn gốc, xuất xứ Teravir-AF 25mg

CƠ SỞ SẢN XUẤT THUỐC Natco Pharma Limited

Kothur-509228, Rangareddy District, Telangana, An Độ.

Dược lực học

Nhóm điều trị: Thuốc kháng virus dùng toàn thân, chất ức chế nucleoside và ức chế sao chép ngược nucleotide, mã ATC: J05AF13.

Cơ chế tác dụng

Tenofovir alafenamide là tiền chất phosphonamidate của tenofovir (tương tự 2-deoxyadenosine monophosphate). Tenofovir alafenamide xâm nhập tế bào gan nguyên phát do sự khuếch tán thụ động và sự hấp thu ở gan bởi kênh vận chuyển OATP181 và OATP1B3. Tenofovir alafenamide chủ yếu được thủy phân tạo thành tenofovir bằng carboxylesterase 1 ở tế bào gan nguyên phát. Tenofovir nội bào sau đó được phosphoryl hoá thành chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý tenofovir diphosphate. Tenofovir diphosphate ức chế sự nhân lên của HBV thông qua việc kết hợp vào DNA virus bằng cách sao chép ngược ngược HBV, dẫn đến kết thúc chuỗi DNA.

Tenofovir có hoạt tính cụ thể đối với viêm gan virus B và virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV-1 và HIV-2), Tenofovir diphosphate là một chất ức chế yếu của DNA polymerases động vật có vú nó bao gồm DNA polymerase Y ty thể và không có bằng chứng của độc tính ty thể in vitro dựa trên một số xét nghiệm bao gồm phân tích DNA ty thể.

Hoạt động kháng virus.

Hoạt động kháng virus của tenofovir alafenamide được đánh giá trong tế bào HepG2 chống lại một bảng phân lập chủng virus HBV đại diện cho các kiểu gen A-H. Giá trị EC (nồng độ hiệu quả 50%) của tenofovir alafenamide nằm trong khoảng từ 34,7 đến 134,4 nM, với trung bình tổng thể EC là 86,6 nM, CC (nồng độ gây độc tế bào 50%) trong tế bào HepG2 là > 44400 nM.

Đề kháng

Trong một tập hợp các phân tích của bệnh nhân đang sử dụng tenofovir alafenamide, phân tích trình tự được thực hiện trên cơ sở kết hợp và điều trị phân lập HBV cho bệnh nhân hoặc có kinh nghiệm đột phá virus học (2 lần tiếp xúc liên tiếp với HBV DNA 2 69 IU/mL sau khi đã< 69 IU/mL, hoặc 1,0 log hoặc tăng cao hơn trong HBV DNA từ điểm thấp nhất) hoặc bệnh nhân có HBV DNA 269 IU/mL tại Tuần 96 hoặc lúc ngưng điều trị sớm hoặc sau Tuần 24. Trong các phân tích tại Tuần 48 (N = 20) và Tuần 96 (N = 72), không có sự thay thế amino acid liên quan đến kháng thuốc đối với viên tenofovir alafenamide đã được xác định (phân tích kiểu gen và kiểu hình).

Kháng chéo

Hoạt tính kháng virus của tenofovir alafenamide đã được đánh giá chống lại một bảng phân lập có chứa đột biến ức chế sao chép ngượcnucleos(pide trong tế bào HepG2. Các phân lập HBV thể hiện sự thay thế rV173L, FtL180M, và rtM204V/1 liên quan đến khả năng đề kháng với lamivudine vẫn còn nhạy cảm với tenofovir alafenamide (< 2 lần thay đổi trong EC ).Các phân lập HBV thể hiện sự thay thế rtL180M, rtM204V kết hợp (T184G, S202G, hoặc rtM250V liên quan đến khả năng đề kháng với entecavir vẫn còn nhạy cảm với tenofovir alafenamide. Các phân lập HBV thể hiện các thay thế duy nhất của rtA181T, HtA181V, hoặc rN236T liên quan đến khả năng đề kháng với adefovir vẫn còn nhạy cảm với tenofovir alafenamide, tuy nhiên, phân lập HBV thể hiện rtA181V kết hợp với TN236T CÓ giảm tình nhạy cảm với tenofovir alafenamide (3,7 lần thay đổi EC). Liên quan lâm sàng của những thay thế này thì không được biết.

Dữ liệu lâm sàng

Tính an toàn và hiệu quả của tenofovir alafenamide ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính được dựa trên dữ liệu 48 tuần và 96 tuần từ các nghiên cứu hai nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát hoạt chất, GS-US-320-0108 (“Nghiên cứu 108″) và GS-US-320-0110 (*Nghiên cứu 110). Tính an toàn của tenofovir alafenamide 25 mg cũng được hỗ trợ bởi dữ liệu gộp từ bệnh nhân trong nghiên cứu 108 và 110 vẫn tiếp tục điều trị được làm mù từ Tuần 96 đến Tuần 120 và bổ sung từ bệnh nhân trong giai đoạn mở nhân của nghiên cứu 108 và 110 từ Tuần 96 đến Tuần 120 (N = 361 vẫn còn sử dụng tenofovir alafenamide 25mg, N = 180 chuyển từ tenofovir disoproxil fumarate sang tenofovir alafenamide 25 mg ở Tuần 96).

Trong Nghiên cứu 108, các bệnh nhân âm tính với HBeAg chưa từng và đã từng được điều trị với chức năng gan còn bị được chia ngẫu nhiên tỷ lệ 2:1 được sử dụng tenofovir alafenamide (25 mg; N = 285) một lần mỗi ngày hoặc tenofovir disoproxil fumarate (300 mg; N =140) mỗi lần mỗi ngày. Độ tuổi trung bình là 46 tuổi, 61% là nam giới, 72% là người Châu Á, 25% là người da trắng và 2% (8 đối tượng) là người da đen; 24%, 38%, và 31% có HBV kiểu gen B, C, và D, tương ứng 21% đã từng được điều trị (điều trị trước đó với các thuốc kháng virus đường uống, bao gồm entecavir (N = 41), lamivudine (N = 42), tenofovir disoproxil fumarate (N= 21), hoặc thuốc khác (N = 18)). Ở mức ban đầu, trung bình HBV DNA trong huyết tương là 5,8 log, IU/mL, trung bình ALT trong huyết thanh là 94 U/L, và 9% bệnh nhân có tiền sử xơ gan.

Trong Nghiên cứu 110, các bệnh nhân dương tính với HBeAg chưa từng hoặc đã từng điều trị với chức năng gan còn bù được chia ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1 được dùng tenofovir alafenamide (25 mg; N = 581) mỗi lần mỗi ngày hoặc tenofovir disoproxil fumarate (300 mg; N =292) mỗi lần mỗi ngày. Độ tuổi trung bình là 38 tuổi, 64% là nam giới, 82% là người Châu Á, 17% là người da trắng và < 1% (5 đối tượng) là người da đen. 17%, 52%, và 23% có HBV kiểu gen B, C, và D, tương ứng. 26% đã từng được điều trị (điều trị trước đó với thuốc kháng virus đường uống, bao gồm adefovir (N = 42), entecavir (N = 117), lamivudine (N = 84), telbivudine (N =25), tenofovir disoproxil fumarate N = 70), hoặc thuốc khác (n = 17). Ở mức ban đầu, trung bình HBV DNA trong huyết tương là 7,6 log IU/mL, trung bình ALT trong huyết thanh là 120 U/L, và 7% bệnh nhân có tiền sử xơ gan.

Điểm cuối cùng của hiệu quả ban đầu ở cả hai thử nghiệm là tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ HBV DNA trong huyết tương dưới 29 IU/ mL tại Tuần 48. Viên nén tenofovir alafenamide đáp ứng các tiêu chí không kém hơn khi đạt được HBV DNA dưới 29 IU/mL khi sọ sánh với tenofovir disoproxil fumarate.

Kết quả điều trị của Nghiên cứu 108 và Nghiên cứu 110 đên tuân 48 được trình bày trong Bảng 3 và Bảng 4.

Bảng 3: Các thông số ảnh hưởng HBV DNA ở Tuần 48

N/A = không áp dụng

TDF = tenofovir disoproxil fumarate

a. Thiếu = phân tích thất bại.

b. Được điều chỉnh bởi các loại HBV DNA cơ bản trong huyết tương và tầng lớp tình trạng điều trị kháng virus đường uống.

c. Đối tượng chưa từng được điều trị đã nhận được< 12 tuần điều trị kháng virus đường uống với bất kỳ nucleoside hoặc nucleotide tương tự nào bao gồm tenofovir disoproxil fumarate hoặc tenofovir alafenamide.

d. Bao gồm những bệnh nhân ngưng điều trị vì lý do khác AE, chết hoặc thiếu hoặc mất hiệu quả, ví dụ, rút lại sự đồng ý, mất theo dõi, v.v.

N/A = không áp dụng

TDF = tenofovir disoproxil fumarate

a. Thiếu = phân tích thất bại.

b. Dân số được sử dụng cho phân tích của bình thường hóa ALT chỉ bao gồm những bệnh nhân với ALT trên giới hạn trên bình thường(ULN) của phạm vi phòng thí nghiệm trung tâm ở mức cơ bản. Phòng thí nghiệm trung tâm ULN cho ALT là như sau: ≤ 43 U/L đối với nam giới từ 18 đến< 69 tuổi và ≤ 35 U/L đối với nam giới ≥ 69 tuổi; ≤ 34 U/L đối với nữ giới từ 18 đến< 69 tuổi và 332 U/L đối với nữ giới ≥ 69 tuổi.

c. Dân số được sử dụng cho phân tích của bình thường hóa ALT chỉ bao gồm những bệnh nhân với ALT trên ULN của Hiệp hội Nghiên cứu bệnh Gan Hoa Kỳ (AASLD) các chỉ số ở mức cơ bản. AASLD ULN cho chỉ số ALT là như sau: ≤ 30U/L đối với nữ giới và ≤ 19 U/L đối với nam giới.

d. Dân số được sử dụng cho phân tích huyết thanh học chỉ bao gồm những bệnh nhân có kháng nguyên âm tính và kháng thể âm tính hoặc thiếu ở mức cơ bản. Được điều trị ngoài 48 tuần trong Nghiên cứu 108 và Nghiên cứu 110

Ở Tuần 96, sự ức chế virus cũng như đáp ứng sinh hóa và huyết thanh học được duy trì với tiếp tục điều trị bằng tenofovir alafenamide (xem Bảng 5).

N/A = không áp dụng

TDF = tenofovir disoproxil fumarate

a. Thiếu = phân tích thất bại

b. Đối tượng chưa từng được điều trị đã nhận được < 12 tuần điều trị kháng virus đường uống với bất kỳ nucleoside hoặc nucleotide tương tự nào bao gồm tenofovir disoproxil fumarate hoặc tenofovir alafenamide.

c. Dân số được sử dụng cho phân tích của bình thường hóa ALT chỉ bao gồm những bệnh nhân với ALT trên giới hạn trên bình thường (ULN) của phạm vi phòng thí nghiệm trung tâm ở mức cơ bản. Phòng thí nghiệm trung tâm ULN cho ALT là như sau: ≤ 43 U/L đối với nam giới từ 18 đến ≤ 69 tuổi và ≤ 35 U/L đối với nam giới > 69 tuổi; ≤ 34 U/L đối với nữ giới từ 18 đến ≤ 69 tuổi và ≤ 32 U/L đối với nữ giới > 69 tuổi.

d. Dân số được sử dụng cho phân tích của bình thường hóa ALT chỉ bao gồm những bệnh nhân với ALT trên ULN của Hiệp hội Nghiên cứu bệnh Gan Hoa Kỳ (AASLD) các chỉ số ở mức cơ bản.

e. Dân số được sử dụng để phân tích huyết thanh học chỉ bao gồm những bệnh nhân có HBeAg dương tính và kháng thể (HBeAb) âm tính hoặc mất lúc ban đầu.

Những thay đổi trong đo mật độ khoáng xương

Trong cả hai nghiên cứu tenofovir alafenamide có liên quan đến giảm tỷ lệ phần trăm nhỏ hơn trong mật độ khoảng xương (BMD; Được đo bằng sự hấp thụ Xray hấp thụ năng lượng kép và phân tích [DXA]) so sánh với tenofovir disoproxil fumarate sau 96 tuần điều trị.

Ở những bệnh nhân điều trị làm mù sau tuần 96, tỷ lệ phần trăm trung bình thay đổi ở BMD, trong mỗi nhóm ở tuần 120 tương tự như ở tuần 96. Trong giai đoạn mở nhăn của cả hai nghiên cứu, tỷ lệ phần trăm trung bình thay đổi trong BMD từ tuần 96 đến Tuần 120 ở những bệnh nhân vẫn điều trị bằng tenofovir alafenamide là 0,6% ở cột sống thắt lưng và 0% ở hông, so với 1,7% ở cột sống thắt lưng và 0,6% ở hông ở những người chuyên từ tenofovir disoproxil fumarate sang tenofovir alafenamide ở Tuần 96.

Những thay đổi trong đo chức năng thận

Trong cả hai nghiên cứu tenofovir alafenamide có liên quan đến thay đổi nhỏ hơn trong các thông số an toàn chức năng thận (giảm trung bình nhỏ hơn trong CrCl được ước tính bởi Cockcroft-Gault và tăng tỷ lệ phần trăm trung bình nhỏ hơn trong retinol nước tiểu liên kết protein với tỷ lệ creatinin và beta-2-microglobulin nước tiêu với tỷ lệ creatinin) so với tenofovir disoproxil fumarate sau 96 tuần điều trị.

Ở những bệnh nhân vẫn còn điều trị bị làm mù sau tuân 96 trong nghiên cứu 108 và 110, thay đổi từ mức ban đầu trong các gia trị thông số phòng thí nghiệm của thận ở mỗi nhóm ở tuần 120 tương tự như ở tuần 96 Trong giai đoạn mở nhăn của nghiên cứu 108 và 110, thay đổi trung bình (+ SD) trong creatinine huyết thanh từ tuần 96 đến tuần 120 là 0,002 (0,10) mg/dL ở những người vẫn còn sử dụng tenofovir alafenamide, so với 0,008 (0,09) mg/dL ở những người chuyển từ tenofovir disoproxil fumarate sang tenofovir alafenamide ở Tuần 96. Trong giai đoạn mở nhẫn, sự thay đổi trung bình trong eGFR từ Tuần 96 đến Tuần 120 là -0,6 m2 phút ở bệnh nhân vẫn sử dụng tenofovir alafenamide, so với +1,8 m/phút bệnh nhân chuyển từ disoproxil tenofovir fumarate sang tenofovir alafenamide ở Tuần 96.

Trẻ em

Cơ quan Dược phẩm Châu Âu đã trì hoãn nghĩa vụ nộp kết quả nghiên cứu Với viên nén tenofovir alafenamide trong một hoặc nhiều tập hợp con của trẻ em trong điều trị viêm gan B mãn tính.

Dược động học

Hấp thu 

Sau khi uống tenofovir alafenamide dưới điều kiện nhịn ăn ở bệnh nhân người lớn bị viêm gan B mạn tính, nồng độ đỉnh trong huyết tượng của tenofovir alafenamide được quan sát xấp xỉ 0,48 giờ sau liều. Dựa trên phân tích dược động học dân số Pha 3 trong các đối tượng với CHB, trạng thái ổn định trung bình AUC0-24 cho tenofovir alafenamide (N =698) và tenofovir (N = 856) là 0,22 Ag+hr/mL và 0,32 μg+hr/mL, tương ứng. Trạng thái ổn định Cmax cho tenofovir alafenamide và tenofovir là 0,18 and 0,02 μg+hr/mL, tương ứng Liên quan đến điều kiện nhịn ăn, sử dụng đơn liều của tenofovir alafenamide với bữa ăn có chất béo cao dẫn đến tăng 65% trong tiếp xúc tenofovir alafenamide.

Phân bố

Liên kết của tenofovir alafenamide với protein huyết tương trong các mẫu thu thập được trong quá trình thử nghiệm lâm sàng là xấp xỉ 80%. Sự liên kết của tenofovir với protein huyết tương là ít hơn 0,7% và độc lập với nồng độ trong khoảng 0,01-25 kg/mL.

Chuyển hóa

Chuyển hóa là một con đường thải trừ chính của tenofovir alafenamide trong cơ thể người, chiếm > 80% của liều đường uống Các nghiên cứu in vitro cho thấy rằng tenofovir alafenamide được chuyển hóa thành tenofovir (chuyển hóa chính) bởi carboxylesterase-1 trong tế bào gan; và bởi cathepsin A trong PBMCs và đại thực bào, In vivo, tenofovir alafenamide bị thủy phân trong tế bào để tạo thành tenofovir (chuyển hóa chính), nó được phosphoryl hóa thành chất chuyển hóa hoạt tính, tenofovir diphosphate.

In vitro, tenofovir alafenamide không bị chuyển hóa bởi CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, hoặc CYP2D6. Tenofovir alafenamide bị chuyển hóa tối thiểu bởi CYP3A4.

Thải trừ

Sự bài tiết ở thận của tenofovir alafenamide còn nguyên vẹn là con đường nhỏ với < 1% của liều được thải trừ bằng nước tiểu. Tenofovir alafenamide được thải trừ chính sau khi chuyển hóa thành tenofovir. Tenofovir alafenamide và tenofovir có thời gian bán thải trung bình trong huyết tương là 0,51 và 32,37 giờ, tương ứng. Tenofovir được thân thải ra khỏi cơ thể qua thận bằng cả lọc cầu thận và hoạt động bài tiết ống thận.

Tuyến tính/không tuyến tính

Nồng độ tenofovir alafenamide tỷ lệ với liều trong khoảng liệu từ 8 đến 125 mg.

Dược động học trong dân số đặc biệt

Tuổi, giới tính và chủng tộc

Không có sự khác nhau có liên quan đến lâm sàng trong dược động học theo tuổi hoặc chủng tộc đã được xác định. Sự khác biệt trong dược động học theo giới tính không được coi là có liên quan lâm sàng.

Suy gan

Ở bệnh nhân suy gan nặng, tổng nồng độ của tenofovir alafenamide và tenofovir trong huyết tương là thấp hơn những người có chức năng gan bình thường. Khi được liên kết chính xác với protein, nồng độ trong huyết tương của tenofovir alafenamide dạng tự do ở bệnh nhân suy gan nặng và chức năng gan bình thường là tương tự nhau.

Suy thận.

Không có sự khác nhau liên quan đến lâm sàng trong dược động học của tenofovir alafenamide hoặc tenofovir được quan sát giữa đối tượng khỏe mạnh và bệnh nhân suy thận nặng (CrCI được ước tính > 15 nhưng < 30 m/min) trong các nghiên cứu của tenofovir alafenamide.

Trẻ em

Dược động học của tenofovir alafenamide và tenofovir được đánh giá trong nhiễm HIV-1, thanh thiếu niên chưa từng được điều trị những người đã sử dụng tenofovir alafenamide (10 mg) với elvitegravir, cobicistạt và entricitabine dưới dạng viên phối hợp liều cố định (E/C/E/TAF; Genvoya). Không có sự khác nhau liên quan đến lâm sàng trong dược động học của tenofovir alafenamide và tenofovir được quan sát giữa thanh thiếu niên và người lớn nhiễm HIV-1.

Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng

Các nghiên cứu tiền lâm sàng ở chuột cống và cho tiết lộ xương và thân là cơ quan đích đầu tiên của độc tính. Đặc tính ở xương được quan sát khi giảm BMD ở chuột cống và chó khi tiếp xúc với tenofovir Ít nhất 4 lần cao hơn được dự kiến sau khử sử dụng tenofovir alafenamide. Sự xâm nhập tối thiểu của tế bào biểu mô có mặt trong mắt chó ở mức phơi nhiễm tenofoviralafenamide và tenofovir xấp xỉ 4 và 17 lần, tương ứng, cao hơn được dự kiến sau khi dùng tenofovir alafenamide.

Tenofovir alafenamide không gây đột biến hoặc bất thường nhiễm sắc thể trong các xét nghiệm gen độc hại.

Bởi vì có sự tiếp xúc tenofovir thấp hơn ở chuột cống và chuột nhắt sau khi sử dụng tenofovir alafenamide được so sánh với tenofovir disoproxil fumarate, các nghiên cứu gây ung thư và các nghiên cứu sau sinh chỉ được đánh giá với tenofovir disoproxil fumarate. Không có mối nguy hiểm đặc biệt nào ở người được tiết lộ trong các nghiên cứu thông thường về tiềm năng gây ung thư với tenofovir disoproxil (như fumarate) và sinh sản và phát triển với tenofovir disoproxil (như fumarate) hoặc tenofovir alafenamide.

Các nghiên cứu độc tính sinh sản ở chuột cống và thỏ cho thấy không có ảnh hưởng lên giao phối, sinh sản, mang thai và các thông số bào thai. Tuy nhiên, tenofovir disoproxil fumarate làm giảm chỉ số khả năng sống và trọng lượng của các con trong một nghiên cứu độc tính sau sinh ở liều độc khi mang thai. Nghiên cứu gây ung thư đường uống dài hạn ở chuột nhắt cho thấy rằng tỷ lệ thấp của khối u tá tràng, được xem là có liên quan đến nồng độ cao tại chỗ ở đường tiêu hóa ở liều cao 600 mg/kg/ngày. Cơ chế của hình thành khối u ở chuột nhắt và tiềm năng liên quan đến người là không chắc chắn.