Baraclude 0.5mg

Xem thêm

Baraclude được chỉ định trong điều trị chứng nhiễm virut viêm gan B mạn tính trên người lớn trong các trường hợp:

– Bệnh gan còn bù có bằng chứng về hoạt động sao chép của virus, có sự tăng cao kéo dài alamin aminotransfease (enzym ALT) trong huyết thanh và có biểu hiện tình trạng viêm và/hoặc xơ hóa về mặt mô học.

– Bệnh gan mất bù.

Đối với cả bệnh gan còn bù và bệnh gan mất bù, chỉ định này được dựa trên dữ liệu thử nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân nhiễm HBV có HBeAg dương tính, HBeAg âm tính chưa từng điều trị bằng nucleosid. Đối với bệnh nhân viêm gan B đề kháng với lamivudin, xem Liều lượng và cách dùng và Mô tả các nghiên cứu lâm sàng.

Cách dùng – liều dùng của thuốc Baraclude 0.5mg

Liều lượng khuyến cáo

Bệnh gan còn bù

Liều lượng Baraclude được đề nghị cho bệnh nhân người lớn và vị thành niên từ 16 tuổi trở lên bị nhiễm virus viêm gan B mạn  tính và chưa dùng nucleosid là 0.5 mg dùng một lần/ngày.

Liều lượng Baraclude được đề nghị cho bệnh nhân người lớn và vị thành niên (≥ 16 tuổi) có tiền sử nhiễm virus viêm gan B trong khi dùng lamivudin hoặc được biết là có đột biến kháng thuốc lamivudin là 1 mg dùng một lần/ngày.

Bệnh gan mất bù

Liều lượng Baraclude được đề nghị cho bệnh nhân người lớn bị nhiễm virus viêm gan B mạn tính cùng bệnh gan mất bù là 1 mg dùng một lần/ngày.

Bệnh nhân nên uống Baraclude khi đói (ít nhất là 2 giờ sau khi ăn và 2 giờ trước bữa ăn kế tiếp).

Suy giảm chức năng thận

Ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận, độ thanh thải của entecavir khi dùng thuốc qua đường uống giảm khi độ thanh thải creatinin giảm (xem Dược động học, các đối tượng đặc biệt). Việc điều chỉnh liều lượng được khuyến cáo đối với bệnh nhân có độ thanh thải < 50mL/phút, kể cả những bệnh nhân đang được thẩm phân máu hay thẩm phân phúc mạc liên tục ngoại trú (CAPD) như trình bay ở Bảng 1.

Bảng 1: Liều lượng Baraclude  được khuyến cáo đối với các bệnh nhân suy giảm chức năng thận

Độ thanh thải Creatinin (mL/phút)	Liều thường dùng (0.5 mg ngày một lần)	Bệnh nhân kháng lamivudin hoặc bệnh gan mất bù (1 mg ngày một lần)
30- < 50	0.5 mg mỗi 48 giờ	1 mg mỗi 48 giờ
10- <30	0.5 mg mỗi 72 giờ	1 mg mỗi 72 giờ
< 10	0.5 mg mỗi 5 – 7 ngày	1 mg mỗi 5 – 7 ngày
Lọc máua hoặc CAPD	0.5 mg mỗi 5 – 7 ngày	1 mg mỗi 5 – 7 ngày

aTrong ngày thẩm tách lọc máu, cần dùng Baraclude  sau khi đã lọc máu.

CAPD = Thẩm phân phúc mạc liên tục ngoại trú

Suy giảm chức năng gan

Không cần điều chỉnh liều lượng với bệnh nhân suy giảm chức năng gan.

Thời gian điều trị

Chưa rõ thời gian tối ưu. Việc ngừng điều trị có thể được xem xét như sau:

Ở những bệnh nhân HBeAg dương tính, nên điều trị ít nhất cho đến khi có sự chuyển đổi huyết thanh đối với HBe (mất HBeAg và mất HBV DNA cùng với việc phát hiện thể kháng HBe (anti-HBe) trên 2 mẫu huyết thanh liên tiếp cách nhau ít nhất 3-6 tháng) hoặc cho đến khi có sự chuyển đổi huyết thanh đối với HBs hoặc không có hiệu quả.

Ở những bệnh nhân HBeAg âm tỉnh, nên điều trị ít nhất cho đến khi có sự chuyển đổi huyết thanh đối với HBs hoặc có bằng chứng về việc không có hiệu quả. Nếu điều trị kéo dài hơn 2 năm, khuyến cáo nên thường xuyên đánh giá lại để xác định rằng việc tiếp tục liệu pháp được lựa chọn vẫn còn thích hợp đối với bệnh nhân. Ở những bệnh nhân bị bệnh gan mất bù hoặc xơ gan, không khuyến cáo ngừng điều trị.

Không dùng thuốc Baraclude 0.5mg trong trường hợp sau

Baraclude chống chỉ định ở các bệnh nhân có tiền sử quá mẫn cảm với entecavir hay với bất cứ thành phần nào của thuốc.

Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc Baraclude 0.5mg

Cảnh báo

Đã có nhiều báo cáo cho thấy tình trạng nhiễm acid lactic và chứng gan to nhiễm mỡ trầm trọng thậm chí gây tử vong khi sử dụng đơn độc các đồng đẳng nucleosid hoặc kết hợp với thuốc kháng retrovirus.

Đã có nhiều báo cáo cho thấy sự trầm trọng thêm của viêm gan B cấp tính nơi những bệnh nhân đã ngưng liệu pháp chống viêm gan B, kể cả điều trị với entecavir. Chức năng gan ở những bệnh nhân ngưng liệu pháp chống viêm gan B nên được quan sát chặt chẽ bằng cách theo dõi cả về lâm sàng lẫn trong phòng thí nghiệm trong ít nhất là vài tháng. Nếu thấy thích hợp, có thể bắt đầu liệu pháp điều trị viêm gan B (Xem Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi sử dụng, các đợt viêm gan cấp sau khi ngừng thuốc).

Kinh nghiệm lâm sàng còn hạn chế cho thấy khả năng phát triển đề kháng với thuốc ức chế enzym sao chép ngược HIV (Virus làm suy giảm miễn dịch ở người) nếu sử dụng Baraclude để điều trị virus viêm gan B mạn tính ở bệnh nhân nhiễm HIV mà chưa được chữa trị.

Không khuyến cáo dùng Baraclude cho các bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HBV mà chưa được điều trị với các thuốc có hiệu lực cao chống enzym sao chép ngược (HAART). Xem Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi sử dụng, đồng nhiễm với HIV.

Các đợt viêm gan cấp sau khi ngưng điều trị

Các đợt cấp tự phát trong viêm gan B mạn tính tương đối thường gặp và đặc trưng bởi tăng ALT huyết thanh thoáng qua. Sau khi bắt đầu điều trị kháng virus, nồng độ ALT huyết thanh có thể tăng lên ở một số bệnh nhân khi nồng độ HBV DNA huyết thanh giảm. Ở những bệnh nhân được điều trị bằng entecavir, các đợt cấp khi đang điều trị có thời gian khởi phát trung bình 4-5 tuần, ở những bệnh nhân bị bệnh gan còn bù, việc tăng ALT huyết thanh thường không kém theo tàng long độ bilirubin trong huyết thanh hoặc bệnh gan mật bu. Những bệnh nhân bị bệnh gan tiến triển hoặc xơ gan có thể có nguy cơ cao hơn về gan mất bù sau đợt cấp của viêm gan vi vi vậy cần được theo dõi chặt chẽ trong thời gian điều trị.

Đợt cập của viêm gan cũng đã được báo cáo ở những bệnh nhân đã ngừng điều trị viêm gan B.

Các đợt cấp sau điều trị thường có liên quan với tăng HBV DNA và đa số dường như tự giới hạn. Tuy nhiên, các đợt cấp nghiêm trọng, bao gồm cả trường hợp tử vong, đã được báo cáo. Trong số những bệnh nhân được điều trị bằng entecavir và chưa từng điều trị bằng nucleosid, các đợt cấp sau khi điều trị có thời gian khởi phát trung bình 23-24 tuần và hầu hết đã được báo cáo ở những bệnh nhân HBeAg âm tỉnh. Nên theo dõi chức năng gan trong những khoảng thời gian lặp lại cùng với theo dõi cả lâm sàng và xét nghiệm trong ít nhất 6 tháng sau khi ngừng điều trị viêm gan B. Nếu thích hợp, có thể điều trị viêm gan B trở lại,

Các đợt cấp nặng của viêm gan B đã được báo cáo ở những bệnh nhân đã ngừng trị liệu viêm gan B, bao gồm cả entecavir, Nên theo dõi chức năng gan chặt chẽ cả lâm sàng và xét nghiệm ít nhất trong vài tháng ở những bệnh nhân đã ngừng trị liệu viêm gan B Nêu thích hợp, có thể bắt đầu điều trị viêm gan B (xem TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN. Mô tả các phản ứng bất lợi được lựa chọn).

Đồng nhiễm với HIV

Baraclude chưa được đánh giá ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HBV mà chưa được điều trị đồng thời chống HIV. Kinh nghiệm lâm sàng còn hạn chế cho thấy có tiềm năng phát triển để khung với thuốc ức chế enzym sao chép ngược HIV, nếu sử dụng Baraclude để điều trị nhiễm virus viêm gan B mạn tỉnh ở bệnh nhân nhiễm HIV mà chưa được chữa trị (xem DƯỢC LỰC HỌC, Tác dụng chống virus, tác dụng chống virus HIV). Vì vậy, không khuyến cáo dùng Baraclude cho các bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HBV mà chưa được điều trị với các thuốc có hiệu lực cao chống enzym sao chép ngược (HAART). Trước khi khởi đầu dùng Baraclude, cân làm test kháng thể HIV cho mọi bệnh nhân. Chưa nghiên cứu dùng Baraclude để điều trị nhiễm HIV, vì vậy không khuyến cáo sử dụng cho trường hợp này.

Thận trọng chung

Suy giãm chức năng thận

Việc điều chỉnh liều lượng Baraclude được khuyến cáo đối với các bệnh nhân có độ thanh thải creatinin <50 mL/phút, kể cả các bệnh nhân được thẩm nhân máu hoặc mạc liên tục ngoại trú (CAPD) (xem LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG, Suy giảm chức năng thận).

Những bệnh nhân được ghép gan

Dữ liệu còn hạn chế về độ an toàn và hiệu quả của Baraclude ở người được ghép gan. Trong một nghiên cứu nhãn mở ở một nhóm, những bệnh nhân có nồng độ HBV DNA dưới 172 IU/mL tại thời điểm ghép được điều trị bằng Baraclude 1 mg, 1 lần/ngày sau ghép. Tần suất và bản chất của các phản ứng phụ trong nghiên cứu này đều đồng nhất với những điều được dự kiên ở bệnh nhân được ghép gan và hồ sơ an toàn của Baraclude đã được biết. Không có bệnh nhân nào trong số 61 bệnh nhân được đánh giá bị tái nhiễm về mặt virus học (xem MÔ TẢ CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG, Những bệnh nhân được ghép gan).

Nên theo dõi cẩn thận chức năng thận trước khi điều trị và trong thời gian điều trị bằng Baraclude ở bệnh nhân được ghép gan sử dụng thuốc ức chế miễn dịch có thể ảnh hưởng đến chức năng thận như cyclosporin hoặc tacrolimus (xem LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG, Suy giảm chức năng thận)

Thông tin dành cho bệnh nhân

Bệnh nhân phải được chăm sóc sức khỏe của họ thường xuyên trong khi dùng Baraclude. Bệnh nhân nên thảo luận với bác sĩ của mình về mọi triệu chứng mới hay về các loại thuốc họ đang dùng chung với Baraclude.

Bệnh nhân cần được hướng dẫn nên dùng Baraclude khi bụng đói (ít nhất là 2 giờ sau khi ăn và 2 giờ trước bữa ăn kể tiếp).

Bệnh nhân cần được cho biết là bệnh gan có thể xấu đi trong một vài trường hợp nếu ngưng điều trị, và bệnh nhân nên thảo luận với bác sĩ của mình về bất cứ thay đổi nào trong chế độ trị liệu.

Bệnh nhân cần được làm test kháng thể HIV trước khi khởi đầu dùng Baraclude, cũng cần được thông báo là nếu có bị nhiễm HIV mà không điều trị HIV cho chu đáo, thi chính Baraclude lại có thể làm tăng nguy cơ HIV đề kháng với thuốc (xem CẢNH BÁO ĐẶC BIỆT VÀ THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG, Đồng nhiễm với HIV) .

Bệnh nhân cần được cho biết rằng việc điều trị với Baraclude chưa chứng tỏ là giảm được nguy cơ lây truyền HBV cho người khác qua tiếp xúc tình dục hay lây nhiễm qua đường máu (xem PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ, Chuyển dạ và Sinh đẻ).

Dùng cho bệnh nhi

Tinh an toàn và hiệu quả của entecavir trong điều trị cho bệnh nhi dưới 16 tuổi chưa được xác lập

Dùng cho người lớn tuổi

Các khảo sát lâm sàng về Baraclude không có đủ những đối tượng ở tuổi 65 trở lên để có thể xác định xem có đáp ứng khác với những đối tượng trẻ hơn hay không.

Entecavir được thải chủ yếu qua đường thận và nguy cơ nhiễm độc thuốc có thể lớn hơn ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Do các bệnh nhân lớn tuổi dễ có khả năng bị suy giảm chức năng thận hơn, vì thế nên thận trọng khi lựa chọn liều lượng và việc theo dõi chức năng thân có thể có ích (xem LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG, Suy giảm chức năng thận),

Dùng cho các nhóm chủng tộc/ sắc tộc

Các cuộc khảo sát lâm sàng về Baraclude không có đủ những đối tượng từ các nhóm thiểu số chủng tộc, sắc tộc người da đen người Mỹ gốc Phi, người gốc Tây Ban Nha) để có thể xác định xem họ có đáp ứng với điều trị bằng thuốc này một cách khác biệt hay không. Không có sự khác biệt đáng kể về chủng tộc đối với entecavir về mặt dược động học.

Tính sinh ung thư, gây đột biến, giảm khả năng sinh sản

Nhiều cuộc khảo sát về tác dụng sinh ung thư do dùng thuốc lâu dài bằng đường uống trên loài chuột nhắt vả chuột cống được thực hiện với mức phơi nhiễm thuốc là kho chuột nhắt) và khoảng gấp 3 lần (ở chuột công) so với mức phơi nhiễm được thấy ở người thì khi dùng liều entecavir cao nhất được đề nghị là 1 mg/ngày. Trong các cuộc tnghiên cứu thuốc entecavir trên chuột nhắt vả chuột công, có kết quả cho thấy tác hại gây ung thư.

Ở chuột nhắt, chứng u tuyến ở phổi gia tăng khi có mức phơi nhiễm thuốc gấp 3 lần (ở chuột đực) và gấp 40 lần (ở chuột cái) so với mức phơi nhiễm ở người. Ung thư biểu mô phổi ở cả chuột đực và chuột cái đều tăng khi có mức phơi nhiễm gấp 40 lần so với người. Chứng u tuyển kết hợp với ung thư biểu mô gia tăng khi có mức phơi nhiễm gấp 3 lần ở chuột đực và gập 40 lần ở chuột cái so với người. Sự phát triển của khối u được báo trước bằng sự tăng sinh tế bào phối tại phối. Không có hiện tượng này khi nghiên cứu thuốc entecavir trên chuột cống, chó hoặc khỉ, Điều này xác minh cho kết luận là các khối u ở phối của chuột có thể là một tai biến đặc hiệu của loại này. Ung thư biểu mô tế bào gan gia tăng ở chuột đực và u tuyến kết hợp với tung thư biểu mô gan cũng gia tăng khi có mức phơi nhiễm gấp 42 lần so với người, Chứng u mạch máu ở chuột cải (u mạch của buồng trứng và tử cung và sạc-Cốm mạch ở lách) gia tăng khi có mức phơi nhiễm gấp 40 lần so với ở người. Ở chuột cống, u tuyển tế bào gan tăng ở chuột cái khi có mức phơi nhiễm gấp 24 lần so với người, u tuyển kết hợp với ung thư biểu mô gan cũng tăng ở chuột cái khi có mức phơi nhiễm gấp 24 lần so với ở người. Ừ thần kinh đệm não phát sinh trong chuột đực ở mức phơi nhiễm gấp 35 lần và trong chuột cái ở mức gấp 24 lần so với người U xơ ở da phát sinh ở chuột cái ở mức phơi nhiễm gấp 4 lần so với người.

Người ta chưa biết được các kết quả khảo sát về tỉnh gây ung thư ở loài gặm nhấm có giá trị dự báo như thế nào đối với con người, Entecavir là tác nhân làm vỡ vụn nhiễm sắc thể trong các mảnh nuôi cấy tế bào lymphocyt người, Entecavir không gây đột biến trong thử nghiệm đột biển đảo ngược vi khuẩn Ames, Có sử dụng trực khuẩn S. phim rim và E.coli có hoặc không có hoạt hóa sự chuyển hóa, cũng như không gây đột biến trong thử nghiệm, gây đột biến gen ở tế bào của động vật có vú và thử nghiệm gây biến đối với tế bào phôi của loài chuột hang Xy-Ri. Cho chuột nhắt tuông entecavir, entecavir cũng cho kết quả âm tỉnh trong khảo sát trên các nhân nhỏ và trên sự chỉnh sửa DNA.

Trong các khảo sát độc tính trên hệ sinh sản, trong đó con vật được cho uống entecavir với liều lên đến 30 mg/kg trong tối đa 4 tuần, không có bằng chứng nào cho thấy khả năng sinh sản bị suy giảm ở chuột đực hay chuột cái khi mức phơi nhiễm > 90 lần so với mức phơi nhiễm ở người khi dùng liều cao nhất được đề nghị là Img/ngày. Trong các khảo sát về tác dụng gây độc trên loài gặm nhấm và chó, hiện tượng thoái hóa công dân tỉnh được quan sát ở mức phơi nhiễm 235 lần so với ở người. Không xảy ra biến đổi nào của tinh hoàn ở loài khỉ.

Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Nếu cần thêm thông tin, xin tham vấn bác sĩ. Thuốc này chỉ sử dụng theo toa của bác sĩ.

Tác dụng không mong muốn khi dùng thuốc Baraclude 0.5mg

Tóm tắt hồ sơ về an toàn

Trong các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân bệnh gan còn bủ, các phản ứng bất lợi thường gặp nhất ở bất kỳ mức độ nghiêm trọng nào với ít nhất một mối quan hệ có thể với entecavir là nhức đầu (9%), mệt mỏi (6%), chóng mặt (4%) và buồn nôn (3%). Các đợt cấp của viêm gan trong khi điều trị và sau khi ngưng điều trị bằng entecavir cũng đã được báo cáo

Bảng danh sách các phản ứng bất lợi

Việc đánh giá các phản ứng bất lợi dựa trên kinh nghiệm theo dõi hậu mãi và 4 nghiên cứu lâm sảng, trong đó 1,720 bệnh nhân bị nhiễm virus viêm gan B mạn tính và bệnh gan còn bủ được điều trị theo phương pháp mù đôi băng entecavir (n = 862) hoặc lamivudin (n = 858) cho đến 107 tuần. Trong các nghiên cứu này, hồ sơ về an toàn, bao gồm cả bất thường về xét nghiệm là tương đương đối với entecavir 0,5 mg/ngày (679 bệnh nhân HBeAg dương tính hoặc âm tính, chưa từng điều trị bằng nucleosid, được điều trị trung bình trong 53 tuần), entecavir 1 mg/ngày (183 bệnh nhân khảng trị với lamivudin được điều trị trung bình trong 69 tuần), và lamivudin.

Các phản ứng bất lợi được xem là ít nhất có thể liên quan đến điều trị bằng entecavir được liệt kê theo nhóm hệ cơ quan. Tần số được định nghĩa là rất thường gặp ở 1/10), thường gặp (2 1/100 đến < 1/10), ít gặp (21/1.000 đến 1/100), hiếm gặp: 10.000 đến 1/1,000). Trong mỗi nhóm tần suất, các tác dụng không mong muốn được trình bày theo thứ tự mức độ nghiêm trong giảm dần.

• Rối loạn hệ miễn dịch: hiếm gặp: phản ứng dụng phản vệ
• Rối loạn tâm thần: thường gặp mất ngủ
• Rối loạn hệ thần kinh: thường gặp nhức đầu, chóng mặt, buồn ngủ
• Rối loạn tiêu hóa: thường gặp, nôn, tiêu chảy, buồn nôn, khó tiêu
• Rối loạn gái tật, thường gặp tăng transaminase
• Rối loạn da và mô dưới da: it gặp phát ban, rụng tóc
• Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ tiêm: thường gặp: mệt mỏi

Các trường hợp nhiễm acid lactic đã được báo cáo, thường đi kèm với gan mật bủ, các tỉnh trang nghiêm trọng khác hoặc phơi nhiễm thuốc.

Điều trị quả 48 tuần: Điều trị tiếp tục bằng entecavir trong thời gian trung bình 96 tuần không cho thấy bất kỳ dấu hiệu mới nào về an toàn.

Mô tả các phản ứng bất lợi được lựa chọn

Bất thường về xét nghiệm: Trong các nghiên cứu lâm sàng với bệnh nhân chưa từng điều trị băng nucleosid, 5% bệnh nhân có tăng ALT33 lần so với ban đầu và < 1% có tăng ALT > 2 lần so với ban đầu cũng với bilirubin toàn phần > 2 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) và > 2 lần so với ban đầu. Nồng độ albumin < 2,5 g/dl xảy ra ở < 1% bệnh nhân, nồng độ amylase > 3 lần so với ban đầu ở 2% bệnh nhân, nồng độ lipase > 3 lần so với ban đầu ở 11% bệnh nhân và số lượng tiêu cầu < 50,000/mm’ ở < 1% bệnh nhân.

Trong các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân kháng trị với lamivudin, 4% bệnh nhân có tăng ALT >3 lần với ban đầu và <1% bệnh nhân có tăng ALT > 2 lần so với ban đầu cùng với bilirubin toàn phần 2 lần giới hạn trên của mức bình thường và 2 lần so với ban đầu, Nông độ amylase > 3 lần so với ban đầu xảy ra ở 2% bệnh nhân, nồng độ lipase > 3 lần so với bạn đầu ở 18% bệnh nhân và số lượng tiêu cầu < 50,000/mm’ ở < 1% bệnh nhân.

Các đợt cấp trong khi điều trị: Trong các nghiên cứu trên bệnh nhân chưa từng điều trị bằng nucleosid, tăng ALT trong khi điều trị > 10 lần giới hạn trên của mức bình thường và > 2 lần So với ban đầu xảy ra ở 2% bệnh nhân được điều trị băng entecavir S0 với 4% bệnh nhân được điều trị bằng lamivudin. Trong các nghiên cứu trên bệnh nhân để kháng với lamivudin, tăng ALT trong khi điều trị > 10 lần giới hạn trên của mức bình thường và > 2 lần so với ban đầu xảy ra ở 2% bệnh nhân được điều trị bằng entecavir 80 với 11% bệnh nhân được điều trị bằng lamivudin. Trong số những bệnh nhân được điều trị bằng entecavir, tăng ALT trong khi điều trị có thời gian khởi phát trung bình 4-5 tuần, thưởng hồi phục khi tiếp tục điều trị và trong đa số trường hợp có đi kèm với việc giảm 2 log10/ml vẽ tải lượng virus trước đó hoặc xảy ra đồng thời với sự tăng ALT. Khuyến cáo nên theo dõi định kỳ chức năng gan trong khi điều trị.

Các đợt cấp sau khi ngưng điều trị: Các đợt cấp của viêm gan đã được báo cáo ở những bệnh nhân đã ngừng trị liệu virus viêm gan B, bao gồm cả trị liệu bằng entecavir. Trong các nghiên cửu ở những bệnh nhân chưa từng điều trị bằng nucleosid, 6% bệnh nhân điều trị bằng entecavir và 10% bệnh nhân điều trị bằng lamivudin đã có tăng ALT (> 10 lần giới hạn trên của mức bình thường và > 2 lần so với giá trị tham chiếu [số đo tối thiều lúc ban đầu hoặc lần đo cuối cùng lúc kết thúc việc dùng thuốc]) trong thời gian theo dõi sau điều trị. Ở những bệnh nhân được điều trị bằng entecavir và chưa từng được điều trị bằng nucleosid, sự tăng ALT có thời gian khởi phát trung bình 23-24 tuần, và 86% (24/28) bệnh nhân tăng ALT xảy ra ở những bệnh nhân HBeAg âm tính. Trong các nghiên cứu ở những bệnh nhân để kháng lamivudin, chỉ có một số lượng bệnh nhân hạn chế được theo dõi, 11% bệnh nhân được điều trị bằng entecavir và không có bệnh nhân nào được điều trị bằng lamivudin phát sinh tăng ALT trong thời gian theo dõi sau điều trị.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, việc điều trị bằng entecavir được ngưng lại khi bệnh nhân đã đạt được một đáp ứng đã xác định trước. Nếu ngưng điều trị mà không liên quan đến đáp ứng điều trị, tỷ lệ bùng phát ALT sau điều trị có thể cao hơn.

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt khác

Kinh nghiệm ở bệnh nhân bị bệnh gan mất bù: Độ an toàn của thuốc này ở những bệnh nhân bị bệnh gan mất bù đã được đánh giá trong một nghiên cứu so sánh, ngẫu nhiên, mở, trong đó bệnh nhân được điều trị bằng entecavir 1 mg/ngày (n = 102) hoặc adefovir 10 mg/ngày (n = 89) (nghiên cứu 048), Liên quan đến các phản ứng bất lợi được ghi nhận trong phân b, Bảng liệt kê các phản ứng bất lợi, một phản ứng bất lợi bổ sung [gam bicarbonat máu (2%)] đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng entecavir đến tuần thứ 48 Tỷ lệ tử vong tích lũy trong khi nghiên cứu là 23% (23/102) và nguyên nhân tử vong thường liên quan đến gan, như đã dự kiến ở nhóm bệnh nhân này. Tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) tích lũy trong khi nghiên cứu là 12% (12/102). Các tác dụng bất lợi nghiêm trọng thường liên quan đến gan với tần suất tích lũy trong khi nghiên cứu là 69%. Những bệnh nhân có điểm ChildTurcotte-Pugh (CTP) ban đầu ở mức cao có nguy cơ cao phát sinh các tác dụng bất lợi nghiệm trọng.

Bất thường về xét nghiệm: Đến tuần thứ 48, trong số những bệnh nhân được điều trị bằng entecavir bị bệnh gan mất bủ, không có bệnh nhân nào tăng cả ALT > 10 lần giới hạn trên của mức bình thưởng và 2 lần so với ban đầu và 1% bệnh nhân có tăng ALT > 2 lần so với ban đâu cũng với nồng độ bilirubin toàn phần > 2 lần giới hạn trên của mức bình thường và 32 lần so với ban đầu. Nồng độ albumin <2,5 g/dl xảy ra ở 30% bệnh nhân, nồng độ lipase 2] lần so với ban đầu ở 10% bệnh nhân và số lượng tiểu cầu < 50.000/mm’ ở 20% bệnh nhân.

Kinh nghiệm ở những bệnh nhân đông nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV): Hồ sơ về an toàn của entecavir ở một số giới hạn bệnh nhân đông nhiễm HIV/HBV khi đang dùng chế độ điều trị HAART (liệu pháp kháng retrovirus hoạt tính cao) chứa lamivudin tương tự như hồ sơ về an toàn ở những bệnh nhân chỉ nhiễm một loại HBV.

Giới tính/tuổi: Không có sự khác biệt rõ ràng trong hồ sơ về an toàn của entecavir theo giới tỉnh (= 25% phụ nữ trong các thử nghiệm lâm sàng) hoặc tuổi (= 5% bệnh nhân 65 tuổi) Thông báo bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Tương tác thuốc và các dạng tương tác khác

Vì entecavir được thải chủ yếu qua thận (xem DƯỢC ĐỘNG HỌC, Chuyển hóa và Đào thải) nên việc dùng chung Baraclude với các thuốc làm sauy giảm chức năng thận hoặc các thuốc cạnh tranh với Baraclude để được thải ở ống thận có thể làm gia tăng nồng độ trong huyết thanh của entecavir hoặc của các thuốc được dùng chung

Việc dùng đồng thời entecavir với lamivudin, adefovir dipivoxil, hoặc tenofovir disoproxil fumarat không gây nên tương tác thuốc đáng kể. Hậu quả của việc dùng chung Baraclude với các thuốc khác được đào thải qua thận hoặc được biết là có ảnh hưởng đến chức năng thận hiện chưa được đánh giá, do đó bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ về các tác động có hại của thuốc khi Baraclude được dùng chung với các loại thuốc này.

Không quan sát thấy tương tác dược động học giữa entecavir và lamivudin, Adefovir hoặc tenofovir.

Entecavir không phải là một cơ chất, chất gây cảm ứng hoặc chất ức chế enzym cytochrom P450 (CYP450). Vì vậy các tương tác thuốc qua trung gian CYP450 không chắc xảy ra với entecavir.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Mang thai – nhóm C

Các khảo sát về sinh sản đã được tiến hành trên chuột cống với liều entecavir lên đến 200 mg/kg/ngày, và trên thỏ với liều lên đến 16 mg/kg/ngày và không cho thấy có hiện tượng nhiệm độc nào ở phôi hay ở mẹ khi có mức phơi nhiễm toàn thân gấp khoảng 28 lần và 212 lần so với mức phơi nhiễm ở người dùng liều cao nhất được đề nghị là 1 mg/ ngày 0 chuột cống, các hiện tượng nhiễm độc ở chuột mẹ, nhiễm độc phôi thai (tiêu huỷ phôi thai), giảm thấp thể trong thai và dị dạng bất thường ở cột sống và đuôi, giảm cốt hóa (ở đốt sống, đột ức và đốt ngón), đột sông dư ở thắt lưng và xương sườn dư được quan sát thấy khi mức phơi nhiễm vip 3100 lần so với ở người. Còn ở thỏ, hiện tượng nhiễm độc phôi thai (tiêu huỷ phôi thai), giảm cốt hoá (ở xương mỏng) và gia tăng tỷ lệ mọc xương sườn thứ 13 được quan sát thấy ở mức phơi nhiễm gấp 883 lần so với ở người.

Trong một khảo sát trong giai đoạn trong khi và sát khi sinh, không thấy phản ứng bất lợi no trên chuột thế hệ sau khi cho chuột công trông entecavir đến mức phơi nhiễm > 94 lần so với ở người. Chưa có các khảo sát thích đáng và được kiểm tra chặt chẽ nào trên phụ nữ mang thai.

Do các khảo sát về sinh sản ở loài vật không nhất thiết dự báo trước được các đáp ứng ở người, do đó Baraclude (entecavir) chỉ nên được dùng trong thai kỳ khi thật sự cần thiết và sau khi đã cân nhắc kỹ về những nguy cơ và lợi ích của thuốc.

Chuyển dạ và Sinh đẻ

Chưa có cuộc khảo sát nào trên các sản phụ và chưa có dữ liệu nào về tác dụng của Baraclude đối với sự lây truyền HBV từ mẹ sang con. Do đó, các biện pháp can thiệp thích hợp nên được sử dụng để phòng ngừa việc mắc phải HBV trong giai đoạn sơ sinh.

Cho con bú

Entecavir được bài tiết trong sữa của chuột cống. Người ta chưa biết được là loại thuốc này có bài tiết trong sữa người hay không. Các bà mẹ cần được hướng dẫn không nên cho con bú sữa mẹ khi đang dùng Baraclude.

Ảnh hưởng của thuốc tới khả năng lái xe và vận hành máy móc

Nghiên cứu về tác động trên khả năng lái xe và vận hành máy móc được thực hiện. Chóng mặt, mệt mỏi và buồn ngủ là những tác dụng phụ thường gặp, có thể làm suy giảm khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử trí

Có ít báo cáo về việc dùng entecavir quả liều ở bệnh nhân. Những đối tượng khỏe mạnh đã nhận entecavir liều đơn đến 40 mg hay entecavir nhiều liều đến 20 mg/ngày trong hơn 14 ngày không bị gia tăng tỷ lệ xảy ra tại biên hay không có tai biến đột xuất hảo.

Nếu có trường hợp dùng thuốc quá liều, bệnh nhân phải được theo dõi xem có biểu hiện nào về sự nhiễm độc, và nếu cần thì phải áp dụng phương pháp điều trị hỗ trợ chuẩn.

Sau khi dùng entecavir 1mg liều đơn, một cuộc thẩm tách máu trong vòng 4 giờ đã loại khoảng 13% liều entecavir.

Hạn dùng và bảo quản Baraclude 0.5mg

BẢO QUẢN Viên Baraclude(entecavir) được bảo quản trong bao bì kín. Bảo quản dưới 30°C.

Đọc kỹ hướng dẫn trước khi dùng. Để xa tầm tay của trẻ em. Nếu cần thêm thông tin, xin hỏi ý kiến bác sĩ.

HẠN DÙNG 36 tháng kể từ ngày sản xuất.

Nguồn gốc, xuất xứ Baraclude 0.5mg

SẢN XUẤT BỞI AstraZeneca Pharmaceuticals LP

4601 Highway 62 East Mt. Vernon, IN 47620 Mỹ

ĐÓNG GÓI VÀ XUẤT XƯỞNG BỞI Bristol-Myers Squibb S.r.l.

Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR)

Dược lực học

Cơ chế tác dụng

Entecavir là chất tương tự guanosin nucleosid có tác dụng chống enzym sao chép ngược (rt) HBV, được phosphoryl hóa mạnh để cho dạng triphosphat có hoạt tính và có thời gian bản thải trong tế bào là 15 giờ. Do cạnh tranh với cơ chất tự nhiên là deoxyguanosin triphosphat, nên entecavir triphosphat ức chế chức năng được cả 3 tác dụng của enzym sao chép ngược HBV (1) Cung cấp các base, (2) sao chép ngược dây âm tính từ RNA thông tin trước g hợp dây dương tính của HBV DNA Entecavir triphosphat là chất ức chế yêu DNA polymerase a, B, ổ của tế bào và DNA polymerase { của ty lạp thể với các giá trị kị trong khoảng 18 tới 2 160 μM.

Tác dụng chống virus

Entecavir ức chế tổng hợp HBV DNA (giảm 50%, EC50) ở nồng độ 0,004 micro M ở tế bào HepG2 truyền từ HBV týp hoang dại. Giá trị EC50 trung bình của entecavir chống HBV kháng lamivudin (rtL 180M, rtM 204V) là 0,026 micro M (trong khoảng 0,010 = 0,059 microM).

Phối hợp chất ức chế enzym sao chép ngược HIV (NRTI) với BARACLUDEchưa chắc đã làm giảm hoạt tính chống virus của BARACLUDE chống HBV hoặc của các thuốc chống HIV.

Trong các thử nghiệm phối hợp HBV ở nuôi cấy tế bào, thấy abacavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir hoặc zidovudin không có tác dụng đối kháng với hoạt tính chống HBV của entecavir kể cả với các nồng độ ở ranh giới cao. Trong các thử nghiệm chống virus HIV cho thấy entecavir không có tác dụng đối kháng với hoạt tính chống HIV ở môi trường nuôi cấy tế bào của sáu NRTI hoặc emtricitabin với nồng độ lớn hơn 100 lần Cmax của entecavir sử dụng liều 1 mg.

Tác dụng chống virus HIV

Phân tích bao hàm về tác dụng ức chế của entecavir chống nhóm các chất phân lập của virus làm suy giảm miễn dịch týp 1 (HIV-1) ở la bố cũng như ở lâm sàng trên người, và dùng các tế bào và các điều kiện thử nghiệm khác nhau đã cho thấy các giá trị EC3% trong khoảng từ 0,026 tới > 10 micro M, các giá trị EC30 thấp hơn cũng gặp khi làm giảm hàm lượng virus sử dụng trong thử nghiệm.

Môi trường nuôi cấy tế bào, entecavir được chọn lọc cho sự thay thế M1841 trong enzym sao chép ngược HIV với các nồng độ microM đã khẳng định tác dụng ức chế với các nồng độ cao của entecavir, Các biến thể HIV chứa đựng trong sự thay thế M184V đã cho thấy không còn nhạy cảm với entecavir,

Đề kháng

Trong môi trường nuôi cấy tế bào

Qua thử nghiệm tế bào học, đã thấy giảm 8-30 lần tỉnh dễ nhạy cảm phenotyp của entecavir với các chủng kháng với lamivudin. Còn có giảm hơn (2 70 lần) về tỉnh dễ nhạy cảm phenotyp của entecavir, khi có mặt của sự thay thế acid amin rtM 204 IV có hoặc không có rt 180M củng với những sự thay thế ở đoạn T 184, tS 202 hoặc rtM 250, hoặc khi có phối hợp của những sự thay thế đó có hoặc không có kèm thay thể ở rỈ 169 ở enzym sao chép ngược của HBV.

Nghiên cứu lâm sàng

* Với người chưa dùng nucleosid: Đánh giá genotyp được tiến hành trên các mẫu đánh giá (P 300 bản sao/mL huyết thanh HBV DNA) lấy tử 562 người được dùng Baraclude tải 96 tuần trong các nghiên cứu chưa dùng nucleosid (AI 463022, AI 463027, và nghiên cứu cuốn chiếu AI 463901), ở tuần thứ 96, chứng cở về sự thay thế nổi bật acid amin rtS 202 G với sự thay thể rtM204 I/V và rtL 180M được phát hiện ở HBV của 2 người (2/526 =< 1%) và 1 người trong số này đã gặp tái diễn về virus (>1 log10 tăng trên điểm đáy). Thêm nữa, các sự thay thế nôi bật ở ItM 204 I/V và FtL 180M, L 80I hoặc rtV 173L, đã làm giảm tỉnh dễ nhạy cảm phenotyp với entecavir trong hoàn cảnh mà rtT184, rtS202 hay rtM250 không có những biến đổi, đã phát hiện trong HBV của 3 người (3/562 =<1%) mà gặp tái diễn về virus. Đối với những trường hợp tiếp tục điều trị trên 48 tuần lễ, thỉ 75% (202/269) có số HBV DNA < 300 bản sao mL ở cuối kỳ dùng thuốc (nhiều nhất tới 96 tuần lễ).

Những trường hợp chưa được điều trị có HBeAg dương tỉnh (n=243) và âm tỉnh (n=39) không đạt được đáp ứng hoàn toàn theo định nghĩa mà công trình nghiên cứu đưa ra 841u tuần lễ 96, sẽ được đề nghị điều trị tiếp với entecavir trong một nghiên cứu cuốn chiếu bổ sung. Với trường hợp HBeAg dương tính, thì có đáp ứng hoàn toàn khi HBV DNA trong huyết thanh < 0,7 MEq/mL (khoảng 7x 10″ bản sao mL) và HBeAg không còn và với trường hợp HBeAg âm tỉnh có đáp ứng hoàn toàn khi HBV DNA < 0,7 MEq/mL và ALT có giá trị bình thường. Các bệnh nhân này được dùng entecavir Img một lần trong thời gian nhiều nhất là thêm 144 tuần lễ nữa. Trong số 282 bệnh nhân nói trên, có 141 trường hợp HBeAg dương tỉnh và 8 trường hợp HBeAg âm tỉnh tham gia vào công trình cuốn chiều dài hạn này và là đối tượng để đánh giá tính kháng thuốc entecavir. Trong 149 bệnh nhân tham gia công trình nghiên cứu cuốn chiếu, có 88% (131/149), 92% 137/149) và 92%( 137/149) đạt được tải lượng HBV DNA trong huyết thanh < 300 bản sao mL tương ứng vào tuần lễ 144, tuần 192 và tuần 240 (là tuần cuối dùng thuốc). Không thấy xuất hiện trường hợp kháng thuốc mới gắn liền với sự thay thể (acid amin), khi so sánh genotype của những mẫu phân lập với những mẫu tương ứng với chúng ở đường nên, Xác suất lũy tiên trong sự phát sinh tinh kháng entecavir gắn liền với những sự thay thế ở T184, TS202 hoặc ItM250 (trong trường hợp có mặt của những thay thế M204V và L180M) ở các tuân lệ 48, 96, 144, 192, vả 240 tương ứng là 0,2m, 0,5%, 1,2m, 1,2m và 1,2%.

* Với người kháng lamivudin: tiến hành đánh giá genotyp trên các màu của 100 người dùng Baraclude cho tới 96 tuần trong các nghiên cứu HBV khảng lamivudin (AI 463026, AI 463014, AI 463015 và nghiên cứu cuốn chiếu AI 463901). Ở tuần thứ 96, đã gặp nổi bật về sự đề kháng những thay thế acid amin ở tS 202, T 184, hoặc rỆM 250 có hoặc không có thay đổi rtl169 khi có mặt các thay thế acid amin EtM 204 V có hoặc không có TL 180M, rL 80V hoặc rtV 173 L/M nổi lên ở HBV của 22 bệnh nhân (22/190 = 12%), trong đó có 16 người gặp tái diễn virus (2 logo tăng trên điểm thấp nhất) và có 4 người không bao giờ có giảm < 300 bản S40 mL. HBV của 4 trong số bệnh nhân này có sự thay thể kháng với chitecavir ở mức cơ bản vả đạt được các thay đổi tiếp theo khi dùng entecavir.

Thêm vào trong số 22 bệnh nhân, còn có 3 người có tài diễn virus cùng sự nổi lên của tờ 204 IV và TL 180M, rèL 80V hoặc rtV 173 L/M, Với các chủng phân lập từ bệnh nhân gặp tại diễn virus với sự nổi lên của các sự thay thế để kháng (n = 19), thì sự thay đổi trung bình về C50 của entecavir S40 với tham khảo là 19 lần ở mức độ bán và 100 lần vào thời điểm tải diễn virus. Với những bệnh nhân điều trị trên 48 tuần lễ, có 40% (31/77) có HBV DNA • 300 bản sao/mL ở lần uống thuốc cuối cùng nhiều nhất là tới 96 tuần lễ).

Những bệnh nhân kháng với lamivudin (n=157), không đạt đáp ứng hoàn toàn được xác định trong nghiên cứu ở tuần lễ 96, thì được đề nghị tiếp tục điều trị bằng entecavir, Những bệnh nhân này sẽ được dùng entecavir 1 mg/ngày một lần, nhiều nhất trong 144 tuân thêm nữa.

Trong số những bệnh nhân nói trên, có 80 trường hợp tham gia đợt nghiên cứu theo dõi dài hạn này, và được dùng để đánh giá tình hình kháng thuốc entecavir. Đến tuần lễ thử 144, tuần lễ 192, và tuần lễ 240 (kể cả lần uống thuốc cuối cùng) tương ứng có 34% (27/80), 35% (28/80) và 36% (2980) đạt được tải lượng HBV DNA < 300 bản sao/mL, Xác suất lũy tiên xảy ra khảng entecavir liên quan tới sự thay thế ở TT184, tS 202, hoặc rtM250 (trong trường hợp có mặt của những thay thế TM204 VV có hoặc không có rtL180M) ở các tuần lễ 48, 96, 144, 192 và 240 tương ứng là 6,2%, 15%, 36,3%, 46,6% và 51,5%. HBV ở 6 bệnh nhân có sự thay thế acid amin ở TA 181 C/G/ST khi dùng entecavir, thì trong số bệnh nhân này có 4 trường hợp phát sinh kháng thuốc entecavir do các thay thể ở rtT184, rS 202, hay tờ 250, và một trường hợp có sự thay thế T184S, TS202, hay rtM 250, và một trường hợp có sự thay thế rtT184S ở đường nên. Trong số 7 bệnh nhân mà HBV có sự thay thế rtA181, rtS202, hay rtM250 ở đường nên, đồng thời có 2 trường hợp khác cùng phát sinh các thay thế đó trong khi điều trị với entecavir.

Đề kháng chéo

Có gặp kháng chéo trong các đồng đăng nucleosid HBV, thử nghiệm về tế bào học, thấy entecavir có tác dụng ức chế sự tổng hợp HBV DNA kém 8 – 30 lần với HBV chứa các sự thay thể khẳng lamivudin và telbivudin rtM 204 IV có hoặc không có rt 180 M so sánh với chúng HBV hoang dại. Những thay thế rtM 204 IV có hoặc không có rtL 180 M, LL 80 IV hoặc rtV 173L mà liên quan tới sự kháng lamivudin và telbivudin mang lại sự giảm tính nhạy cảm phenoty với cntecavir, Hiệu lực của entecavir chồng HBV ở các thay thế khi lg với 4 lefovir chưa được xác định trong các thử nghiệm lâm sàng. Các chủng HBV tử bệnh nhân kháng với Lamivudin là thất bại khi điều trị bằng entecavi thì sẽ nhạy cảm với 4 defovir trong môi trường nuôi cây, nhưng vấn đề kháng với lamivudin. Các genom HBV tái tổ hợp ghi mã sự thay thế liên quan tới để khẳng adefovir ở TN 236T hoặc rtA 181 V đã có thay đổi 0,3 lần tỉnh nhạy cảm (ở rỆN 236T) với entecavir trong nuôi cấy tế bào (với từ 181V có thay đổi là 1,1 lần).

Dược động học

Entecavir liều đơn và nhiều liều đã được đánh giá về mặt được động học thời những đối tượng khỏe mạnh và những bệnh nhân bị nhiễm viêm gan B mạn tính.

Hấp thu

Nồng độ entecavir trong huyết tương của những đối tượng khỏe mạnh đạt mức tối đa sau khi uống thuốc khoảng 0,5 đến 1,5 giờ. Ở những đối tượng dùng thuốc nhiều lần/ ngày với những liều lượng từ 0,1 đến 1,0 mg thì Cmax và vùng dưới đường cong nồng độ thời gian (AUC) ở trạng thái ổn định gia tăng tỷ lệ thuận với liều lượng đã dùng Trạng thái ổn định đạt được sau 6 đến 10 ngày dùng thuốc một lần mỗi ngày với độ tích luỹ khoảng gấp đôi. Với liều uống 0,5 mg, Cmax ở trạng thái ổn định là 4,2 ng/mL và nồng độ thấp nhất trong huyết tương là 0,3 ng/mL. Với liều uống 1mg, Cmax là 8,2 ng/mL và Ctrough là 0,5 ng/mL.

Ở người khỏe mạnh, sinh khả dụng của thuốc là 100% so với dung dịch uống. Dung dịch uống và thuốc viên có thể được sử dụng thay thế cho nhau.

Tác động của thức ăn đối với sự hấp thu qua đường uống

Cho uống 0,5 mg entecavir cùng với một bữa ăn bình thường có độ béo cao (945 kilo calo, 54,6 g chất béo) hoặc một bữa ăn nhẹ (379 kilo calo, 8,2 g chất béo) dẫn đến kết quả làm chậm sự hấp thu (1,0 – 1,5 giờ khi bụng no So với 0,75 khi bụng đói) làm giảm Cmax 44% – 46% và AỤC 18% – 20%. Do đó, Baraclude (entecavir) nên dùng khi bao tử trong (it nhất là 2 giờ sau khi ăn và 2 giờ trước bữa ăn kế tiếp).

Phân bố

Dựa vào bảng phân tích được động học của entecavir sau một liều uống, thể tích phân bổ biếu kiến được ước tính là nhiều hơn tổng lượng nước trong cơ thể, điều này ám chỉ là entecavir được phân bổ vào mỡ rất nhiều.

Trong in vitro, khoảng 13% entecavir gắn kết với protein huyết thanh của người,

Chuyển hóa và đào thải

Không thấy chất chuyển hóa bị oxy hóa hay acetyl hóa nào trong người và chuột cống sau khi uống 14C-entecavir. Các số lượng nhỏ chất chuyển hóa giai đoạn II (các chất liên hợp glucuronid và sulfat) đã được quan sát thấy. Entecavir không phải là một cơ chất, một chất ức chế hay tác nhân kích hoạt hệ thống enzym cytochrom P450 (CYP 450) (xem DƯỢC ĐỘNG HỌC, Tương tác thuốc).

Sau khi đã đạt nồng độ đỉnh, nồng độ entecavir trong huyết tương giảm theo hàm số mũ với thời gian bản thải cuối cùng là khoảng 128 – 149 giờ. Chỉ số tích luỹ thuốc quan sát được là khoảng gấp đôi khi dùng một liều một ngày, điều này ám chỉ rằng thời gian bán huỷ tích luỹ thực sự là khoảng 24 giờ. .

Entecavir được đào thải chủ yếu qua thận. Số lượng thuốc không chuyển hóa thu hồi đi trong nước tiêu ở trạng thái ổn định là từ 62% đến 73% liệu được dùng. Độ thanh thải thận không tuỳ thuộc vào liệu được dùng và dao động từ 360 đến 471 mL/phút, điều này ám chỉ răng entecavir đã qua cả hai quá trình lọc tiểu cầu thận và phân tiệt tiêu quản, (xem TƯƠNG TÁC VỚI CÁC THUOC KHAC VA CAC DẠNG TUONG TAC KHÁC)

Các đối tượng đặc biệt

Giới tính: Không có sự khác biệt đáng kể giới tính với entecavir về mặt được động học.

Chủng tộc: Không có sự khác biệt đáng kể về chủng tộc đối với entecavir về mặt được động hoc.

Người lớn tuổi: Hậu quả của tuổi tác trên entecavir về mặt dược động học đã được đánh giá bằng cách cho những tình nguyện viên trẻ tuổi và lớn tuổi khỏe mạnh uống một liều đơn Img. AỤC của entecavir ở người lớn tuổi cao hơn 29,3% so với người trẻ tuổi. Sự chênh lệch trong mức phơi nhiễm giữa người lớn tuổi và người trẻ tuổi có thể là do sự khác biệt về chức năng thân. Việc điều chỉnh liều lượng của Baraclude nên dựa vào chức năng thận của bệnh nhân hơn là vào tuổi tác (xem LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG, Suy giảm chức năng thận).

Bệnh nhi: Chưa có khảo cứu về dược động học nào được tiến hành đối với trẻ em.

Người suy thận: Một khảo sát về dược động học của entecavir sau khi uống một liều đơn Img đã được tiến hành ở bệnh nhân không bị nhiễm viêm gan B mạn tính và có những mức độ suy giảm chức năng thận chọn lọc, kể cả các bệnh nhân bị thẩm phân máu hay thẩm phân phúc mạc liên tục ngoại trú (CAPD). Các kết quả được trình bày ở bảng 2 .

Bảng 2: Các thông số dược động học ở các bệnh nhân có những mức độ suy giảm chức năng thận chọn lọc.

aCho liệu ngay sau khi thẩm phân máu

CLR = thanh lọc thận,

CLT/F = thanh lọc biển hiện khi uống thuốc

Việc điều chỉnh liều lượng được khuyến cáo với những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin 50 mL/phút, kể cả những bệnh nhân đang được thẩm phân máu hay thâm phân phúc mạc liên tục ngoại trú (CAPD) (xem LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG, Suy giảm chức năng thận), Khỉ cho uống entecavir 1 mg liều đơn trước khi thực hiện việc thẩm tách máu 2 giờ, cuộc thẩm tách màu đã loại xấp xỉ 13% liều entecavir sau 4 giờ. CAPD đã loại xấp xỉ 0,3% liều entecavir sau 7 ngày Entecavir nên cho vuông sau thâm tách máu.

Suy giảm chức năng gan

Một khảo sát về dược động học của entecavir sau khi uống một liều đơn Img đã được tiến hành bệnh nhân không bị nhiễm viêm gan B mạn tỉnh và bị suy giảm chức năng gan vừa hoặc nặng (Cấp B hay C theo Thang Child – Pugh). Tính dược động học của entecavir tương tự như nhau giữa những bệnh nhân bị suy gan và nhóm đối chứng gồm những người khỏe mạnh, do đó, không có khuyến cáo điều chỉnh liều lượng nào đối với những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan.

Sau khi ghép gan

Sự an toàn và hiệu quả của Baraclude đối với những bệnh nhân được ghép gan chưa được biết, Tuy nhiên, trong một cuộc khảo sát sơ bộ nhỏ nghiên cứu việc sử dụng chitecavir cho những bệnh nhân được ghép gan bị nhiễm virus HBV và được cho dùng một liệu ổn định cyclosporin A (n = 5) hay tacrolimus (n =4), mức phơi nhiễm entecavir của những bệnh nhân này xấp xỉ gấp đôi mức phơi nhiễm nơi các đối tượng khỏe mạnh có chức năng thận bình thường Chức năng thận bị biến đổi đã góp phần vào việc gia tăng mức phơi nhiễm entecavir nơi các bệnh nhân này. Khả năng có sự tương tác về dược động học giữa entecavir và cyclosporin A hay tacrolimus chưa được chính thức đánh giá Chức năng thận phải được theo dõi một cách cân thận cả trước lân trong quá trình điều trị bằng Baraclude nơi những bệnh nhân được ghép gan đã nhận hay đang nhận thuốc ức chế miễn dịch có thể ảnh hưởng đến chức năng thận như cyclosporin hay tacrolimus (xem LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG, Suy giảm chức năng thận)

Tương tác thuốc (xem TƯƠNG TÁC VỚI CÁC THUỐC KHÁC VÀ CÁC DẠNG TƯƠNG TÁC KHÁC)

Sự chuyển hóa của entecavir đã được đánh giá trong các khảo sát trong in vitro và in vv). Entecavir không phải là một cơ chất, một chất ức chế hay một tác nhân kích hoạt hệ thống enzym cytochrom P450 (CYP450). Ở nồng độ lên đến xấp xỉ gập 10.000 lần cao hơn nồng độ đạt được ở người, entecavir không ức chế một trong các enzym CYP 450 chính nào của con người; 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 2B6 và 2E1, ở nồng độ lên đến xấp xỉ gập 340 lẫn cao hơn nồng độ quan sát được nơi người, entecavir không kích hoạt các enzym CYP450 của người TA2, 29, 2019, 3A4, 3A5 và 2B6, (Xem DƯỢC ĐỘNG HỌC, Chuyển hóa và đào thải) Các đặc tính dược động học của entecavir hầu như sẽ không bị ảnh hưởng do việc dùng chung với các tác nhân bị chuyển hóa bởi hoặc có tác dụng ức chế hay kích hoạt hệ CYP450. Cũng như vậy, dược động học của các cơ chất CYP đã được biết đến hầu như sẽ không bị ảnh hưởng do việc dùng chung với entecavir.

Dược động học ở trạng thái ổn định của entecavir và của thuốc dùng chung không biến đổi trong các khảo sát về tương tác thu giữa entecavir và lamivudin, adefovir dipivoxil và tenofovir disproxil fumarat.

Mô tả các nghiên cứu lâm sàng

Sự an toàn và hiệu quả của Baraclude (entecavir) đã được đánh giá qua ba thử nghiệm giai đoạn 3 có đối chứng với chế độ điều trị chuẩn. Các thử nghiệm này gồm 1633 bệnh nhân 16 tuổi hay lớn hơn bị nhiễm viêm gan B mạn tính (HBsAg trong huyết thanh dương tính trong ít nhất là 6 tháng) kèm theo bằng chứng có sự sao chép virus (HBV DNA trong huyết thanh có thể phát hiện và đo lường được bởi thử nghiệm lại giống bDNA hay PCR). Các bệnh nhân này có sự tăng cao kéo dài của men ALT gấp 21,3 lần giới hạn trên trị số bình thường (ULN) và bị viêm mạn tính nơi làm sinh thiết gan, điều này phù hợp với chân đoán viêm gan mạn tính. Sự an toàn và hiệu quả của Baraclude cũng đã được đánh giá trong một cuộc khảo sát trên 191 bệnh nhân bị nhiễm HBV cùng bệnh gan mất bù và trong một cuộc khảo sát trên 68 bệnh nhân bị nhiễm đồng thời HBV và HIV.

Kết quả trong 48 tuần nghiên cứu

Bệnh nhân chưa dùng nucleosid có bệnh gan còn bù

HBeAg dương tính: Khảo sát AI463022 là một khảo sát đa quốc gia, ngẫu nhiên và mủ đội về một liều Baraclude 0,5 mg mỗi ngày một lần so với lamivudin 100 mg mỗi ngày một lần trong 52 tuần trên 709 bệnh nhân (trong số 715 được chọn một cách ngẫu nhiên) bị nhiễm viêm gan B mạn tính, bệnh gan còn bi, có HBeAg có thể phát hiện được và chưa được điều trị bằng nucleosid. Tuổi trung bình của bệnh nhân là 35, trong đó 75% là nam, 57% là người Châu Á, 40% là người Cap-ca (Caucasian) và 13% trước đó đã nhận Interferorl- a. Vào lúc ban đầu, các bệnh nhân có Điểm số Hoạt Viêm Knodell (Knodell Necroinflammatory Score) là 7,8, HBV DNA trong huyết thanh trung bình đo được qua thử nghiệm Roche COBAS Amplicor PCR* là 9,66 log10 bản sao mL và ALT trong huyết thanh trung bình là 143 U/L. 89% bệnh nhân đã có mẫu sinh thiết gan đôi đủ sử dụng.

HBeAg âm tích (khoảng HR dương tính HBV DNA dương tính). khảo sát AI463027 là một khảo sát đa quốc gia, ngau nhiên và mù đôi vẽ một liều Baraclude 0,5 mg mỗi ngày một lần Sỹ với lamivudin 1000mg mỗi ngày một lần trong 52 tuần trên 638 bệnh nhân (trong số 648 được chọn một cách ngẫu nhiên) chưa được điều trị bằng nucleosid, có HBeAg âm tỉnh (HbeAb dương tính) bị nhiễm viêm gan B mạn tính và bệnh gan còn bù. Tuổi trung bình của bệnh nhân là 4, trong đó 70% là nam, 39% là người Châu A, 58% là người Cap-ca (Caucasian) và 13% trước đó đã nhận Interferon- a. Vào lúc ban đầu, các bệnh nhân có điểm số hoạt viêm Knodell là 7,8, HBV DNA trong huyết thanh trung bình đo được qua thử nghiệm Roche COBAS Amplicor PCR là 7,58 logo bản sao mL và mức ALT trong huyết thanh trung bình là 142 U/L. 88% bệnh nhân đã có mẫu sinh thiết gan đôi, đủ sử dụng.

Trong các khảo sát AI463022 và AI463027, Baraclude trội hơn lamivudin về điểm mốc chỉnh đánh giá hiệu lực về mặt cải thiện mô học, được định nghĩa là giảm 22 điểm trên Bảng điểm hoại viêm Knodell nhưng không giảm điểm số xơ hóa Knodell vào tuần thứ 48, cũng như trội hơn về các biện pháp đánh giá hiệu lực phụ là làm giảm nồng độ virus và bình thường hỏi ALT, Sự cải thiện mô học và thay đổi điểm số xơ hóa Ishak được trình bày ở Bảng 3. Các kết quả chọn lọc về virus học, sinh hóa và huyết thanh được trình bày ở Bảng 4.

Băng 3: Sự cải thiện mô học và thay đổi về điện số xơ hóa Ishak vào tuần thứ 48 ở bệnh nhân chưa dùng nucleosid trong các khảo sát AI463022 và AI463027

aBệnh nhân có trị số ban đầu về mô học có thể dùng đánh giá (có điểm số hoại viêm Knodell ban đầu ≥ 2).

bGiảm ≥ 2 điểm trên điểm số hoại viêm Knodell so với trị số ban đầu, điểm số xơ hóa Knowlell không xấu đi.

cVề điểm số xơ hóa Ishak, sự cải thiện = giảm 21 điểm số ban đầu và tệ hơn = tăng 21 điểm so với trị số ban đầu.

Bằng 4: Những điểm mốc được chọn lọc về virus học, sinh hóa và huyết thanh lọc vào tuân thứ 48 ở bệnh nhân chưa đủng nucleosid trong các khảo sát AI 463022 và AI 463027

aThử nghiệm Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ= 300 bản sao/mL)

Sự cải thiện mô học không tuỳ thuộc vào các trị số HBV DNA hay ALT vào lúc ban đầu,

Bệnh nhân kháng lamivudin cùng bệnh gan còn bù

Khảo sát Al 463026 là một khảo sát đa quốc gia, ngẫu nhiên và mũ đội về BARACLUDE trên 286 bệnh nhân (trong số 293 được chọn một cách ngẫu nhiên) bị nhiễm viêm gan B mạn tính và bệnh gan còn bị khảng lamivudin. Những bệnh nhân đang dùng lamivudin khi bắt đầu khảo sát đã hoặc chuyển sang BARACLUDE 1 mg mỗi ngày một lần (không có thời gian chờ hết thuốc hay dùng chung thuốc) hoặc tiếp tục dùng lamivudin 100 mg trong 52 tuần, Tuổi trung bình của bệnh nhân là 39, trong đó 76% là nam, 37% là người châu Á, 62% là người Cap-ca (Caucasian) và 52% trước đó đã nhận Interferorl-1. Thời gian trung bình điều trị bằng lamivudin trước đây là 2,7 năm, và 85% bệnh nhân có đột biến khoáng lamivudin vào lúc bắt đầu khảo sát như được xác định bởi một thử nghiệm điều tra, Vào lúc bắt đầu khảo sát, các bệnh nhân có điểm số hoại viêm Knodell trung bình là 6,5, HBV DNA trong huyết thanh trung bình đo được qua thử nghiệm Roche COBAS Amplicor PCR là 9,36 logo bản sao/mL và mức ALT trong huyet thanh trung bình là 128 U/L. 87% bệnh nhân có mưu sinh thiết tan đối, đủ dung.

Baraclude trội hơn lamivudin về điểm mốc chính đánh giá hiệu lực về sự cải thiện mô học (sử dụng điểm số Knodell vào tuần thứ 18). Các kết quả này cũng như sự thay đổi điện số xơ hoà Ishak được trình bày ở Bảng 5. Bảng 6 trình bày các điểm mốc có chọn lọc về virus học, sinh hóa và huyết thanh học.

Bảng 5: Sự cải thiện mô học và thay đổi điểm số xơ hóa Ishak vào tuần thứ 48 ở bệnh nhân kháng lamivudin trong khảo sát AI463026

aBệnh nhân có trị số ban đầu về mô học có thể dùng để đánh giá (có điểm số hoại viêm Knodell ban đầu ≥2)

bGiảm ≥ 2 điểm trên điểm số hoại viêm Knodell so với trị sổ ban đầu, điểm số xơ hóa Knodell không xấu đi.

cVề điểm số xơ hóa Ishak, sự cải thiện giảm ≥1 điểm so với trị số ban đầu và xấu đi tăng ≥ 1 điểm so với trị số ban đầu.

Bảng 6: Các điểm mốc chọn lọc về virus học, sinh học và huyết thanh lọc vào tuần thứ 48 ở bệnh nhân kháng lamivudin trong khảo sát AI 463026

aThử nghiệm Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ=300 bản sao/mL)

Sự cải thiện mô học không tuỳ thuộc vào các trị sổ HBV DNA hay ALT vào lúc đầu.

Bệnh nhân bị bệnh gan mất bù

Khảo sát AI463048 là một khảo sát ngẫu nhiên, khảo sát nhân mở của Baraclude 1 mg một lần mỗi ngày với adefovir dipivoxil 10 mg một lần mỗi ngày trên 191 bệnh nhân người lớn (trong số 195 được chọn một cách ngẫu nhiên) bị nhiễm viêm gan B mạn tính dương tính hoặc âm tỉnh với HBeAg và có bằng chứng của gan mất bủ, được xác định mức 7 hoặc cao hơn của Child-Turcotte-Pugh (CTP) Những bệnh nhân hoặc chưa được điều trị HBV hoặc đã được điều trị trước đó, phần lớn với lamivudin hoặc interferon-α.

Trong khảo sát AI463048, 100 bệnh nhân được chọn một cách ngẫu nhiên để điều trị bằng Baraclude và 91 bệnh nhân để điều trị bằng adefovir dipivoxil. Hai bệnh nhân được chọn một cách ngẫu nhiên để điều trị bằng adefovir dipivoxil thực tế đã được điều trị bằng Baraclude trong khoảng thời gian khảo sát, Tuổi trung bình của bệnh nhân là 52 tuổi, 74% là nam, 54% là người châu Á, 33% là người Cap-ca (Caucasian) và 5% là người Châu Phi da đen. Vào lúc đầu khảo sát, các bệnh nhân có HBV DNA trong huyết thanh trung bình đo được qua PCR là 7,83 logo bản sao mL và mức ALT huyết thanh trung bình là 100 U/L, 54% bệnh nhân có dương tính với HBeAg, 35% có biểu hiện về gen của kháng lamivudin. Điểm số CTP trung bình ban đầu là 8,6 Kết quả của các khảo sát được lựa chọn vào tuần thứ 48 được trình bày ở Bảng 7.

Bảng 7: Những bệnh nhân bị bệnh gan mất bì, khảo sát AI463048, vào tuần thứ 48

aKết quả được phân tích sử dụng phương pháp mục đích điều trị (ITT), điều trị bệnh nhân được lựa chọn một cách ngẫu nhiên

bThử nghiệm Roche COBAS Amplicor PCR (LL00= 300 bản sao/mL).

cĐược xác định như giảm hoặc không thay đổi so với điểm số CTP ban đầu.

dMẫu số là bệnh nhân có các trị số ban đầu bình thường.

ULN= trên giới hạn bình thường

Bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV và HBV

Khảo sát AI463038 là một khảo sát về Baraclude đa quốc gia, ngẫu nhiên, mù đôi có đối chứng giả dược trên 68 bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV và HBV đã bị nhiễm virus huyết HBV tái hội trong khi chữa trị theo liệu pháp kháng retro virus hoạt tính cao (HAART) chứa thuốc lamivudin, Những bệnh nhân này đã tiếp tục chế độ điều trị HAART chứa lamivudin (liều lamivudin 300 mg/ ngày) và đã được chỉ định dùng thêm hoặc là Baraclude Img mỗi ngày một lần (51 bệnh nhân) hoặc là thuốc giả dược (17 bệnh nhân) trong 24 tuần, tiếp sau có một giai đoạn điều trị bổ sung 24 tuần được gọi là giai đoạn nhân mở (là giai đoạn mà bệnh nhân biết mình được điều trị như thế nào) trong đó tất cả các bệnh nhân được nhận Baraclude. Vào lúc bắt đầu khảo sát, các bệnh nhân có mức HBV DNA trong huyết thanh trung bình theo PCR là 9,13 logID bản sao mL, 99% bệnh nhân đều có HBeAg dương tính vào lúc bắt đầu, với mức ALT trung bình là 71,5 U/L. Mức HIV RNA trung bình vẫn ổn định ở khoảng 2 log10 bản sao/mL trong suốt 24 tuần nghiên cứu mù. Các điểm mốc về virus học và sinh hóa ở tuân thủ 24 được trình bày ở Bảng 8. Không có dữ liệu nào về những bệnh nhân bị nhiễm đồng thời HIV/HBV mà không được điều trị bằng liệu pháp lamivudin trước đó. Chưa đánh giá Baraclude ở các bệnh nhân cùng nhiệm HIV/HBV mà chưa đồng thời điều trị HIV cho có hiệu quả (xem CẢNH BÁO ĐẶC BIỆT VÀ THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG, Đồng nhiễm với HIV).

Bảng 8: Điểm mốc về virus học và sinh học vào tuần thứ 24, khảo sát AI 463038

aTất cả bệnh nhân cũng được điều trị theo chế độ HAART với lamivudin

bThử nghiệm Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ= 300 bản sao /mL)

cTỷ lệ % số bệnh nhân có nồng độ ALT bất thường (Plx ULN) ở mức cơ bản mà đã đạt được mức ALT trở lại bình thường (n=35 với Baraclude và n = 12 với giả dược)

Với người được chỉ định dùng Baraclude từ đầu, và ở cuối pha nghiên cứu mở (tuần thứ 48), có 80% người có HBV DNA < 300 bản sao/mL bởi PCR, sự thay đổi trung bình 80 với mức cơ bản HBV DNA bởi PCR là = 4,20 logio bản sao mL và có 37% số người có nồng độ ALT bất thường ở mức cơ bản đã bình thường hóa được mức ALT ( 1x ULN),

Những bệnh nhân ghép gan

Độ an toàn và hiệu quả của Baraclude 1 mg, 1 lần/ngày đã được đánh giá trong một nghiên cứu nhãn mở, một nhóm, ở 65 bệnh nhân được ghép gan do các biến chứng của nhiễm virus viêm gan B (HBV) mạn tỉnh và có nồng độ HBV DNA < 172 IU/ml (khoảng 1000 copies (bản sao)/ml) tại thời điểm ghép. Nhóm nghiên cứu gồm 82% nam, 39% là người da trắng và 37% là người châu Á, có tuổi trung bình là 49, 89% bệnh nhân có HBeAg âm tỉnh tại thời điểm ghép. Trong số 61 bệnh nhân có thể đánh giá về hiệu quả (được dùng Baraclude trong ít nhất 1 thẳng), 60 bệnh nhân cũng được dùng globulin miễn dịch kháng virus viêm gan B như là một phần của chế độ điều trị dự phòng sau ghép. Vảo tuân 2 sau ghép, không có bệnh nhân nào được đánh giá bị tái nhiễm HBV [được định nghĩa là HBV DNA > 50 IU/ml (khoảng 300 copies/ml)] theo phân tích bằng phương pháp last-observation-carried-forward (LOCF) Tân suật và bản chất của các phản ứng phụ trong nghiên cứu này đều đồng nhất với những điều được dự kiến ở bệnh nhân được ghép gan và hồ sơ an toàn của Baraclude đã được biết.

Kết quả sau 48 tuần nghiên cứu

Thời gian điều trị tối ưu bằng Baraclude chưa được biết. Theo các tiêu chuẩn được quy định trong kế hoạch tiến hành khảo sát của các thử nghiệm lâm sàng ở giai đoạn 3, bệnh nhân được phép ngưng chữa trị bằng Baraclude hay lamivudin sau 52 tuần tuỳ theo đáp ứng được quy định dựa vào sự ngăn chặn virus HBV (< 0,7 Meg/mL do thử nghiệm bDNA) và sự mất HBeAg (nơi những bệnh nhân có HBeAg dương tính) hay bình thường hóa ALT : 1,25 X ULN (ở những bệnh nhân có HBeAg âm tỉnh) vào tuần thứ 48. Bệnh nhân nào đạt được sự ức chế về virus học, nhưng lại chưa có đáp ứng về huyết thanh học (HBeAg dương tính) hoặc chưa đạt được mức ALT= 1,25 x ULN dưới mức tối đa của bình thường (HBeAg âm tỉnh) thì cần tiếp tục dùng thuốc theo phương pháp mủ đôi suốt 96 tuần hoặc cho tới khi đạt được tiêu chuẩn đáp ứng.

Các hướng dẫn quản lý bệnh nhân được quy định trong kế hoạch tiến hành khảo sát không được coi như là hướng dẫn cho việc thực hành lâm sàng.

Với bệnh nhân chưa dùng nucleosid: Trong số người chưa dùng nucleosid, thì người có HBeAg dương tính công trình số AI 463022), trong đó 243 (69%) bệnh nhân dùng Baraclude và 164 (46%) bệnh nhân dung lamivudin đã tiếp tục điều trị theo phương pháp mù đôi tới 96 tuần, Trong số người tiếp tục điều trị theo phương pháp mà đôi trong năm thứ 2, thấy có 1 80 (74%) người dùng Baraclude và 60 (37%) người dùng lamivudin đạt HBV DNA < 300 bản s40 mL theo xét nghiệm PCR (chuỗi phản ứng polymerase) khi kết thúc điều trị (tới 96 tuần). Có 193 (79%) người dùng Baraclude đạt mức ALT=1x ULN so với 112 (68%) người dùng lamivudin và sự chuyển dạng huyết thanh HBeAg đạt được ở 26 (11%) người dùng Baraclude và 20 (12%) người dùng lamivudin.

Trong số người chưa dùng nucleosid, người có HBeAg dương tính, trong đó có 74 (21%) người dùng Baraclude và 67 (19%) người dùng lamivudin đạt được quy định về sự đáp ứng ở tuần 48, đã ngừng dùng thuốc và được theo dõi sau điều trị trong 24 tuần. Trong số những người đáp ứng với Baraclude, có 26 (35%) người đạt HBV DNA < 300 bản 8-10 mL và 55 (74%) người đạt mức ALT=1 x ULN và 56 (76%) người giữ được sự chuyển dạng huyết thanh HBeAg vào lúc kết thúc theo dõi. Trong số những người đáp ứng với lamivudin, có 20 (30%) người có HBV DNA < 300 bản sao mL và 41 người (61%) đạt mức ALT=1 x ULN và 47 (70%) người giữ được sự chuyên dạng huyết thanh HBeAg vào lúc kết thúc theo dõi.

Trong số người chưa dùng nucleosid, có HBeAg âm tỉnh (công trình nghiên cứu số AI 463027), có 26 (8%) người dùng Baraclude và 28 (9%) người dùng lamivudin đã tiếp tục điều trị theo phương pháp mủ đối tới 96 tuần. Trong sự điều trị tiếp tục tập hợp trong năm thứ 2, thấy có 22 người dùng Baraclude và 16 người dùng lamivudin có HBV DNA < 300 bản sao mL theo xét nghiệm PCR và 7 người dùng Baraclude và 6 người dùng lamivudin có mức ALTlxULN vào lúc kết thúc điều trị (tới 96 tuần).

Trong số người chưa dùng nucleosid, có HBeAg âm tỉnh, có 275 (85%) người dùng Baraclude và 245 (78%) người dùng lamivudin đạt được đáp ứng nhất định ở tuần 48, đã ngừng thuốc nghiên cứu và được theo dõi sau điều trị trong 24 tuần. Trong tập hợp đó, thấy có rất ít bệnh nhân ở mỗi nhóm điều trị có HBV DNA < 300 bản sao mL theo xét nghiệm PCR vào lúc kết thúc theo dõi. Vào lúc kết thúc theo dõi, có 126 (46%) người dùng Baraclude và 84 (34%) người dùng lamivudin đạt ALT=lx ULN.

Kết quả sinh thiết gan

Trong số 679 bệnh nhân điều trị bằng Baraclude ở hai công trình nghiên cứu với những bệnh nhân chưa được dùng nucleosid, có 293 bệnh nhân (43%) đủ tiêu chuẩn để lựa chọn vào công trình nghiên cứu cuôn chiều dài hạn và tiếp tục được dùng liệu pháp Baraclude. Những bệnh nhân tham gia công trình nghiên cứu cuốn chiếu được dùng Baraclude 1mg một lần một ngày. Có 69 trong số 293 bệnh nhân được lựa chọn để làm lại sinh thiết gan sau khi kết thúc thời gian điều trị kéo dài trên 144 tuần lễ (3 năm). Có 57 bệnh nhân mà cả hai lần sinh thiết: lần mới vào điều trị, và lần sau khi điều trị dài hạn đều có thể đánh giá chính xác, và thời gian điều trị với Baraclude của họ, tỉnh trung bình là vào khoảng 280 tuần lễ (khoảng 6 năm). Có 96% số bệnh nhân này có cải thiện về mặt mô học theo những tiêu chí đã quy định trước, và 88% đã giảm ít nhất 1 điểm theo thang điểm Ishak về xơ gan. Trong số 43 bệnh nhân mà điểm số về xơ gan theo thang điểm Ishak ở đường nền 32 thỉ có 58% đã giảm được 32 điểm. Ở thời điểm thực hiện sinh thiết sau đợt điều trị dài hạn, có 57 bệnh nhân (100%) có HBV DNA < 300 bản sao mL và 49 bệnh nhân (80%) có ALT huyết thanh <lxULN.

Với bệnh nhân khoảng lại lamivudin: Trong số bệnh nhân kháng lại lamivudin (nghiên cứu AI 463026), có 77 (55%) người dùng Baraclude và 3 (2%) người dùng lamivudin tiếp tục được điều trị mò mẫm tới 96 tuần. Trong tập hợp đỏ ở những người dùng Baraclude, có 31 (40%) người đạt HBV DNA < 300 bản sao mL và 62 (81%) người đạt mức ALT=1x ULN vả 8 (10%) người chứng tỏ có chuyên dạng huyết thanh HBeAg vào lúc kết thúc điều trị.

Kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường

Những phản ứng có hại dưới đây được báo cáo khi dùng Baraclude khi thuốc đã được đưa ra thị trường Vi những phản ứng này do những người liên quan tự nguyện, tự ý báo cáo, trong

một quần thể bệnh nhân không biết là có bao nhiêu người, nên không thể xác định được tân suất xuất hiện, và cũng không xác định rõ được quan hệ nhân quả với việc dùng Baraclude.

Các rối loạn về hệ miễn dịch: Phản ứng giống phản vệ.

Rối loạn dinh dưỡng và chuyển hóa: Đã có báo cáo nhiễm acid lactic, thường kết hợp với gan mất bủ, các tình trạng nghiêm trọng khác, hoặc phơi nhiễm thuốc. Những bệnh nhân bị bệnh gan mất bị có thể có nguy cơ nhiễm acid lactic cao hơn.

Các rối loạn về da và mô dưới da: Rụng tóc, phát ban.