Avonza

Xem thêm

Viên nén Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg là viên nên kết hợp cố định liều của tenofovir disoproxil fumarate, lamivudine và efavirenz.

Thuốc được chỉ định để điều trị nhiễm virus HIV-1 ở người lớn và thanh thiếu niên (từ 12 tuổi trở lên và cân nặng ≥ 40 kg) có khả năng ức chế virus đến nồng độ RNA HIV-1 < 50 bản sao/ml khi đang điều trị bằng phối hợp kháng retrovirus hơn 3 tháng. Bệnh nhân phải chưa từng thất bại virus học trong bất kỳ phác đồ kháng retrovirus nào trước đó.

Việc lựa chọn Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg 300 mg/400 mg để điều trị cho những bệnh nhân nhiễm HIV-1 đã từng điều trị bằng thuốc kháng retrovirus nên dựa trên kết quả xét nghiệm sự đề kháng của virus của từng bệnh nhân và/hoặc tiền sử điều trị của bệnh nhân.

Nên tham khảo hướng dẫn chính thức cho điều trị nhiễm HIV-1 (như hướng dẫn từ WHO)

Cách dùng – liều dùng của thuốc Avonza

Việc điều trị nên được khởi đầu bởi thầy thuốc có kinh nghiệm trong việc kiểm soát nhiễm HIV-1

Liều dùng

Người lớn và thanh thiếu niên:

Liều khuyến cáo của Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg 300 mg/400 mg là 1 viên uống 1 lần/ngày.

Cách dùng: Nên uống nguyên viên Tenofovir/Lamivudine Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg với nước.

Khuyến cáo uống Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg 300 mg/400 mg khi đói do thức ăn có thể làm tăng phơi nhiễm efavirenz và dẫn đến tăng tần suất tác dụng không mong muốn.

Để cải thiện khả năng dung nạp efavirenz liên quan đến các tác dụng không mong muốn trên hệ thần kinh, khuyến cáo sử dụng thuốc trước khi đi ngủ.

Phơi nhiễm tenofovir sẽ thấp hơn khoảng 35% sau khi uống Tenofovir Disoproxil Fumarate Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg 400 mg lúc đói so với khi sử dụng thuốc cùng với thức ăn. Ở những bệnh nhân giam virus, sự phù hợp lâm sàng của sự suy giảm này còn hạn chế.

Trẻ em

Không khuyến cáo sử dụng Tenofovir Disoproxil Fumarate Lamivudine Efavirenz 300 mg/300 mg 400 mg ở những trẻ em dưới 12 tuổi do thiếu dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả. Người lớn tuổi

Nên sử dụng cẩn trọng Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg/ 300 mg/400 mg ở người lớn tuổi.

Điều chỉnh liều:

Khi được chỉ định ngừng sử dụng 1 trong các thành phần của Tenofovir Disoproxil Fumarate/ Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg 400 mg hoặc khi cần điều chỉnh liều, nên sử dụng các chế phẩm riêng biệt của tenofovir disoproxil fumarate, lamivudine và efavirenz. Vui lòng tham khảo tờ Tóm tắt đặc tính sản phẩm của các thuốc này.

Nếu Tenofovir Disoproxil Fumarate Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg được sử dụng đồng thời với rifampicin, có thể cân nhắc bổ sung thêm efavirenz 200 mg/ngày (tổng cộng 800 mg).

Suy thận

Không khuyến cáo sử dụng Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudinc/Efavirenz 300 mg 300 mg 400 mg ở những bệnh nhân suy thận trung bình hoặc nặng (độ thanh thải creatinine (CrCI) < 50 ml phút). Việc sử dụng viên nên dạng phối hợp cố định liều không phù hợp cho những bệnh nhân suy thận trung bình hoặc suy thận nặng cần được điều chỉnh khoảng cách liều của lamivudine và tenofovir disoproxil fumarate.

Suy gan

Dược động học của Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 ng/400 mg chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân suy gan. Bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận các tác dụng không mong muốn, đặc biệt là các triệu chứng trên hệ thống thần kinh có liên quan đến efavirenz

Nếu ngừng Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HBV, những bệnh nhân này nên được theo dõi chặt chẽ bằng chứng của bùng phát viêm gan.

Nếu ngừng Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg, nên xem xét thời gian bán thải dài của efavirenz và thời gian bản thái nội bảo dài của tenofovir và lamivudine.

Do sự thay đổi các thông số này giữa các bệnh nhân và các quan ngại liên quan đến sự phát triển đề kháng, nên tham khảo hướng dẫn điều trị HIV và xem xét lý do ngừng thuốc.

Không dùng thuốc Avonza trong trường hợp sau

Tenofovir Disoproxil Fumarate Lamivudine Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg bị chống chỉ định ở những bệnh nhân bị quá mẫn với tenofovir, lamivudine, efavirenz hoặc các thành phần khác của thuốc

Không được sử dụng các chế phẩm dược liệu có chứa St. John’s wort (Hypericum perforatum) trong khi đang sử dụng Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine Efavirenz 300 mg 300 mg/400 mg do nguy cơ giảm nồng độ trong huyết tương và giảm tác dụng lâm sàng của efavirenz.

Efavirenz làm giảm đáng kể nồng độ của voriconazole trong huyết tương trong khi voriconazole cũng làm tăng đáng kể nồng độ efavirenz trong huyết tương. Do Tenofovir Disoproxil Fumarate/ Lamivudine Efavirenz 300 mg 300 mg 400 mg là viên nên kết hợp cố định liều, không thể thay đổi liều của efavirenz, do đó không được sử dụng đồng thời voriconazole và Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg.

Chống chỉ định phối hợp với astemizole, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil, alkaloid cựa gà do nguy cơ tác dụng không mong muốn nguy hiểm hoặc đe dọa tính mạng.

Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc Avonza

Chung

Không nên sử dụng viên nên kết hợp cổ định liều Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg đồng thời với các thuốc khác có chứa cùng thành phần hoạt chất, efavirenz, lamivudine hoặc tenofovir disoproxil fumarate. Không nên sử dụng đồng thời Tenofovir Disoproxil Fumarate Efavirenz/Lamivudine 300 mg/ 300 mg/400 mg với các chất tương tự cytidine khác như emtricitabine. Không nên sử dụng đồng thời Tenofovir/Lamivudine/Efavirenz 300 mg 300 mg/400 mg với adefovir dipivoxil

Sự lây nhiễm HIV

Điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg 400 mg không chấm dứt được nguy cơ lây nhiễm HIV qua đường tỉnh dục hoặc truyền máu, mặc dù nguy cơ có thể giảm đi. Bệnh nhân nên tiếp tục sử dụng các biện pháp ngăn ngừa lây nhiễm HIV.

Didanosine

Không khuyến cáo sử dụng đồng thời Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg và didanosine do phơi nhiễm với didanosine tăng đáng kể sau khi sử dụng đồng thời với tenofovir disoproxil fumarate.

Bệnh gan

Tịnh an toàn và dược động học của efavirenz chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân bị bệnh gan trầm trọng. Do đó, Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg chỉ được sử dụng ở những nhóm bệnh nhân này nếu lợi ích vượt qua nguy cơ và được theo dõi tính an toàn một cách chặt chẽ.

Độc tính trên gan

Nồng độ transaminase tăng có thể xuất hiện vài tháng sau khi bắt đầu efavirenz và có thể xuất hiện thường xuyên hơn ở những bệnh nhân đồng nhiễm HBV và hoặc HCV. Khuyến cáo ngừng thuốc nếu có triệu chứng của độc tính trên gan hoặc nếu nồng độ transaminase > 10 lần giới hạn bình thường trên.

Suy gan xuất hiện ở những bệnh nhân không có bệnh gan từ trước hoặc các yếu tố nguy cơ có thể xác định được khác. Nên cân nhắc theo dõi enzyme gan ở những bệnh nhân không bị suy gan từ trước hoặc các yếu tố nguy cơ khác.

Bệnh nhân đồng nhiễm virus HIV và virus viêm gan B (HBV) hoặc virus viêm gan C (HCV)

Bệnh nhân viêm gan B hoặc C mạn tính và được điều trị bằng phác đồ khủng retrovirus kết hợp có nguy cơ tăng các tác dụng không mong muốn trên gan và có thể gây tử vong.

Bác sỹ nên tham khảo các hướng dẫn điều trị HIV hiện hành để kiểm soát một cách tối ưu tình trạng nhiễm HIV ở những bệnh nhân đồng nhiễm với HBV

Lamivudine và tenofovir disoproxil fumarate cũng có hoạt tính kháng lại HBV. Do đó, ngừng sử dụng Tenofovir Disoproxil Fumarate Lamivudine Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HBV có thể liên quan đến bùng phát viêm gan cấp trầm trọng. Bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HBV ngừng sử dụng Tenofovir/Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg 400 mg phải được theo dõi chặt chẽ cả trên lâm sàng và các xét nghiệm trong ít nhất 4 tháng sau khi ngừng điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate Lamivudine Efavirenz 300 mg 300 mg/400 mg. Nếu ù hợp, có , thể tái điều trị với phác đồ kháng viêm gan B đặc hiệu. Ở những bệnh nhân bị bệnh gan tiến triển hoặc xơ gan, không khuyến cáo ngừng điều trị do bùng phát viêm gan sau điều trị có thể dẫn đến hiện tượng gan mất bù.

Phát ban

Phát ban nhẹ đến trung bình rất thường gặp trong vòng 2 tuần đầu sau khi bắt đầu điều trị bằng efavirenz và không cần phải ngừng điều trị. Phát ban thường hồi phục trong vòng 2 tuần. Phát ban hoặc hồng ban nặng, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, cần ngưng điều trị ngay lập tức.

Ảnh hưởng lên tâm thần và hệ thần kinh trung ương

Tác dụng không mong muốn lên tâm thần và hệ thần kinh trung ương rất phổ biến sau khi sử dụng efavirenz. Những triệu chứng này xuất hiện trong vòng tuần đầu điều trị và luôn luôn phục hồi trong vòng 4 tuần điều trị. Có thể có tác dụng cộng hợp với rượu và các thuốc có tác động lên tâm thần khác. Bệnh nhân nên được khuyên rằng nếu họ có các triệu chứng như trầm cảm nặng, loạn tâm thần hoặc có ý nghĩ tự tử, họ cần liên hệ với bác sỹ hoặc trung tâm chăm sóc sức khỏe ngay để xác định lợi ích/nguy cơ của việc tiếp tục điều trị.

Chức năng thận

Tenofovir chủ yếu được bài tiết bởi thận thông qua sự phối hợp của lọc ở cầu thận và bài tiết chủ động ở ống thận. Do đó, sự thanh thái giảm ở những bệnh nhân bị suy chức năng thận. Có những dữ liệu còn giới hạn về tinh an toàn và hiệu quả của tenofovir disoproxil fumarate ở những bệnh nhân suy chức năng thận (<80 ml/phút). Ở những bệnh nhân này, Tenofovir Disoproxil Fumarate/ Lamivudine Efavirenz 300 mg/300 mg 400 mg chỉ được sử dụng nếu lợi ích của việc điều trị vượt qua nguy cơ có thể xảy ra.

Ở những bệnh nhân suy thận trung bình đến nặng, thời gian bán thải của lamivudine trong huyết tương tăng lên do giảm độ thanh thái. Khuyến cáo giảm liều cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine < 50 ml phút.

Không khuyến cáo sử dụng Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine Efavirenz 300 mg 300 mg/400 mg ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine < 50 ml/phút, do không thể giảm liều phù hợp khi sử dụng viễn nên kết hợp cố định liều.

Suy thận, tổn thương thận, gia tăng creatinine, phosphate máu thấp và bệnh ống lượn gần (bao gồm hội chứng Fanconi) đã được báo cáo khi sử dụng tenofovir disoproxil fumarate trên lâm sàng. Khuyến cáo tính toán độ thanh thải creatinine ở tất cả bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị và khi phù hợp trên lâm sàng trong quá trình điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate Lamivudine Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg. Định kỳ theo dõi độ thanh thải creatinin và phosphate huyết thanh ở những bệnh nhân có nguy cơ tổn thương thận.

Ở những bệnh nhân nhận tenofovir disoproxil fumarate, nên đánh giá lại chức năng thận trong vòng 1 tuần, bao gồm đo glucose máu, kali máu và nồng độ glucose niệu, nếu phosphate huyết thanh < 1,5 mg/ dl (0,48 mmol/l) hoặc độ thanh thải creatmin giảm dưới 50 ml/phút.

Cân nhắc việc tạm ngưng điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg 300 mg/400 mg ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine dưới 50 ml/phút hoặc có phosphate huyết thanh giảm dưới 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l)

Nên tránh sử dụng đồng thời Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg 300 mg/400 mg với các thuốc độc thận (như aminoglycosides, anphotericin B, foscamnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycin, cidofovir hoặc interleukin-2). Nếu không thể tránh khỏi việc sử dụng đồng thời tenofovir disoproxil fumarate và các thuốc gây độc thận, nên theo dõi chức năng thận mỗi tuần.

Ảnh hưởng lên xương

Trong một nghiên cứu lâm sàng được kiểm soát. Sự suy giảm mật độ xương ở cột sống và thay đổi các chỉ dấu sinh học của xương so với ban đầu được ghi nhận ở cả hai nhóm điều trị, nhưng lớn hơn đáng kể ở nhóm điều trị bằng tenofovir disoproxil fumarate so với nhóm đối chứng được điều trị bằng stavudine (cả hai được kết hợp với lamivudine và efavirenz) trong 144 tuần. Giảm mật độ xương ở hông lớn hơn đáng kể ở nhóm này cho tới tuần 96 tuần. Tuy nhiên, không gia tăng nguy cơ gãy hoặc bằng chứng của các bất thường xương trong 144 tuần.

Tenofovir được nghiên cứu ở những trẻ em từ 12 tuổi trở lên nhiễm HIV-1. Trong điều kiện bình thường, mật độ xương tăng nhanh chóng trong nhóm tuổi này. Trong nghiên cứu này, tốc độ tích lũy xương trung bình ít hơn ở nhóm được điều trị bằng tenofovir so với nhóm giả dược. Tăng trưởng chiều cao không bị ảnh hưởng. Chỉ dấu chu chuyển xương ở nhóm trẻ em từ 12 tuổi trở lên được điều trị bằng tenofovir gợi ý có tăng chu chuyển xương, phù hợp với những tác dụng được ghi nhận ở người lớn. Do tenofovir có thể ảnh hưởng trên sự chuyển hóa xương, chỉ sử dụng Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg ở trẻ vị thành niên dưới 18 tuổi nếu lợi ích đạt được vượt qua nguy cơ.

Các bất thường trên xương (hiếm khi góp phần vào gãy xương) có thể liên quan đến bệnh ổng lượn gần. Nếu nghi ngờ có các bất thường trên xưởng, cần phải hội chẩn.

Nhiễm toan acid lactic

Nhiễm toan acid lactic là một biến chứng tuy hiếm nhưng nghiêm trọng, có thể đe dọa tính mạng có liên quan đến việc sử dụng các thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược nucleoside (NRTI). Nhiều thuốc khác trong nhóm này đã biết là gây nhiễm toan acid lactic. Các dữ liệu tiền lâm sàng và làm sàng gợi ý rằng nguy cơ xuất hiện nhiễm toan acid lactic, thường được cho là ảnh hưởng của các thuốc tương tự nucleoside, là rất thấp đối với tenofovir disoproxil fumarate và lamivudine. Tuy nhiên, không thể loại trừ nguy cơ này. Nhiễm toan acid lactic có thể xuất hiện sau một vài đến nhiều tháng điều trị bằng NRTI. Những bệnh nhân tăng lactate máu có thể không có triệu chứng hoặc trầm trọng, hoặc có thể có các triệu chứng không đặc hiệu như khó thở, mệt mỏi, buồn nôn, nôn, tiêu chảy và đau bụng. Các yếu tố nguy cơ của nhiễm toan acid lactic do NRTI bao gồm phụ nữ và béo phì.

Cần phải theo dõi chặt chẽ các bệnh nhân có nguy cơ cao. Rà soát tăng lactate mẫu ở những bệnh nhân không triệu chứng được điều trị bằng NRTI, tuy nhiên không khuyến cáo sử dụng. Bệnh nhân có triệu chứng luôn luôn có nồng độ > 5 mmol/l và cần ngừng tất cả NRTI. Nồng độ acid lactic >10 mmol/l luôn luôn cần được cấp cứu.

Loạn dưỡng mỡ và rối loạn chuyển hóa

Thuốc kháng retrovirus dạng phối hợp có liên quan đến sự tái phân bố mỡ của cơ thể (loạn dưỡng mỡ) ở những bệnh nhân nhiễm HIV. Trong khi có những bằng chứng đáng kẻ của tác dụng phụ này đối với thuốc khủng retrovirus khác, bằng chứng về mối quan hệ nhân quả đối với tenofovir, lamivudine và efavirenz lại yếu, việc chuyển từ một chất tương tự thymidine (như stavudine) sang tenofovir làm tăng mở ở chân tay ở những bệnh nhân bị teo mô mỡ. Nguy cơ teo mô mỡ tăng có liên quan đến tuổi cao, thời gian điều trị kháng retrovirus dài hơn và rối loạn chuyển hóa có liên quan.

Kiểm tra lâm sàng bao gồm đánh giá các dấu hiệu thực thể của tái phân bố mỡ. Cân cân nhắc do lipid huyết thanh và glucose huyết lúc đói cũng như kiểm soát rối loạn lipid.

Rối loạn chức năng ty thể

Các thuốc tương tự nucleoside và nucleotide đã được xác định trên in vitro và in vivo gây tổn thương ty thể ở các mức độ khác nhau. Có các báo cáo rối loạn chức năng ty thể ở trẻ sơ sinh âm tính với HIV phơi nhiễm với thuốc tương tự nucleoside trong tử cung và/hoặc sau sinh. Tác dụng không mong muốn chỉnh được báo cáo là rối loạn huyết học (thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính) và các rối loạn chuyển hóa (tăng lactate máu, tăng lipase máu). Những biến cố này thường thoáng qua. Một vài rối loạn thần kinh khởi phát muộn đã được báo cáo (tăng trương lực cơ, co giật, hành vi bệnh lý).

Hiện vẫn chưa biết rối loạn thần kinh thoáng qua hay vĩnh viễn. Bất kỳ trẻ nào phơi nhiễm với thuốc tương tự nucleoside và nucleotide trong tử cung, ngay cả trẻ âm tính với HIV, cần được theo dõi bằng thăm khám lâm sàng và xét nghiệm và cần được đánh giá đầy đủ khả năng rối loạn chức năng ty thể trong trường hợp có các dấu hiệu hoặc triệu chứng phù hợp. Những phát hiện này không ảnh hưởng đến các khuyến cáo quốc gia hiện hành trong việc sử dụng thuốc kháng retrovirus ở phụ nữ có thai đề ngăn ngừa lây truyền dọc HIV.

Viêm tụy

Nên ngừng ngay lập tức Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg nếu các dấu hiệu, triệu chứng lâm sàng và các kết quả xét nghiệm bất thường gợi ý xuất hiện viêm tụy.

Nhiễm khuẩn cơ hội

Bệnh nhân sử dụng các phác đồ kháng retrovirus có thể tiếp tục nhiễm khuẩn cơ hội và các biến chứng khác của HIV. Do đó, nên duy trì theo dõi chặt chẽ bệnh nhân bởi bác sỹ có kinh nghiệm điều trị HIV.

Hội chứng phục hồi miễn dịch

Ở những bệnh nhân nhiễm HIV bị suy giảm miễn dịch trầm trọng từ trước, trong vài tuần hoặc tháng đầu tiên sau khi bắt đầu điều trị bằng phối hợp ART, một phản ứng viêm đối với những bệnh cơ hội không triệu chứng hoặc bệnh cơ hội còn lại (như viêm võng mạc do CMV, nhiễm mycobacteria, viêm phổi do pneumocystis) có thể này sinh và gây các tình trạng lâm sàng nghiêm trọng hoặc làm trầm trọng hơn triệu chứng bệnh. Điều trị khi cần thiết.

Hoại tử xương

Mặc dù nguyên nhân được cho là do nhiều yếu tố (bao gồm sử dụng corticosteroid, tiêu thụ rượu, suy giảm miễu dịch trầm trọng, chỉ số khối của cơ thể cao hơn), các trường hợp hoại tử xương đã được báo cáo, đặc biệt ở những bệnh nhân mắc HIV tiến triển và/hoặc phơi nhiễm trong thời gian dài với phối hợp thuốc kháng retrovirus. Bệnh nhân nên được khuyên tham vấn y khoa nếu họ bị nhức và đau khớp, cứng khớp hoặc cử động khó khăn.

Bệnh nhân cao tuổi

Hầu hết bệnh nhân cao tuổi có chức năng thận bị suy giảm, do đó nên cẩn trọng trong khi điều trị cho bệnh nhân cao tuổi bằng tenofovir disoproxil fumarate.

Các tá dược

Bệnh nhân có các bệnh di truyền hiếm gặp như không dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên sử dụng thuốc này.

Mỗi viên thuốc này có chứa 1,9 mmol (43 mg) natri. Bệnh nhân đang trong chế độ kiểm soát natri cần thận trọng khi sử dụng thuốc này.

Cảnh báo: Thuốc có chứa Lactose.

Tác dụng không mong muốn khi dùng thuốc Avonza

Các tác dụng không mong muốn sau đã được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát trong suốt quá trình điều trị nhiễm HIV bằng efavirenz, lamivudine và hoặc tenofovir disoproxil fumarate.

Các tác dụng không mong muốn được xem là có khả năng liên quan đến thuốc điều trị được liệt kê bên dưới theo hệ thống cơ thể, lớp cơ quan và tần suất tuyệt đối. Tần. suất được xác định là rất thường gặp (≥1/10), thường gặp (≥1/100, <1/10), ít gặp (≥1/1000, <1/100), hiểm gặp ≥1/10000, <1/1000), rất hiếm gặp (<1/10000).

Ngoài ra còn có các tác dụng không mong muốn được xác định trong suốt quá trình sử dụng sau khi được thuốc được phê duyệt (phân loại tần suất không biết). Do các tác dụng không mong muốn này được báo cáo một cách tự nguyện từ một dân số không thể xác định được kích cỡ nên không thể xác định được tần suất.

Các tác dụng không mong muốn này được đưa vào do có khả năng có mối quan hệ nhân quả với các thành phần hoạt tính trong Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine Efavirenz 300 mg 300 mg 400 mg, theo mức độ nghiêm trọng và số lượng báo cáo.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

Rất thường gặp: tăng triglyceride lúc đói, cholesterol toàn phần, HDL và LDL, giảm phosphat máu. Hiếm gặp: nhiễm toan acid lactic.

Không biết: loạn dưỡng mỡ, hạ kali máu.

Rối loạn máu và hệ bạch huyết

Ít gặp: giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm tiểu cầu

Rất hiếm gặp: suy tủy xương một dòng hồng cầu

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất

Thường gặp: họ, các triệu chứng ở mũi

Rất hiếm gặp: khó thở

Rối loạn hệ thần kinh trung ương

Rất thường gặp: chóng mặt

Thường gặp: giấc mơ bất thường, rối loạn sự chú ý, đau đầu, mất ngủ, buồn ngủ.

Ít gặp: kích động, quên, thất điều, phối hợp bất thường, lú lẫn, co giật, tư duy bất thường.

Rất hiếm gặp: bệnh thần kinh ngoại vi (tê dại)

Không biết: run

Các rối loạn tâm thần

Thường gặp: lo âu và trầm cảm

Ít gặp: cảm xúc không ổn định, gây hấn, hưng phấn, ảo tưởng, hưng cảm, hoang tưởng paranoia, dự định tự tử, ý nghĩ tự tử

Không biết: tâm căn

Rối loạn gan mật

Thường gặp: tăng enzym gan

Ít gặp: viêm gan cấp

Không biết: suy gan, gan nhiễm mỡ

Rối loạn thận và tiết niệu

Hiếm gặp: suy thận cấp, suy thận, bệnh ống lượn gần (bao gồm hội chứng Fanconi), tăng creatinin huyết thanh

Rất hiếm gặp: hoại tử ống thận cấp

Không biết: viêm thận (bao gồm viêm thận kẽ cấp), đái tháo nhạt do thận

Rối loạn da và mô dưới da

Rất thường gặp: phát ban

Thường gặp. ngứa, mất tóc

Ít gặp: hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson.

Không biết: viêm da dị ứng ánh sáng

Rối loạn cơ xương và mô liên kết

Thường gặp: đau khớp, đau cơ

Không biết ly giải cơ vẫn, nhuyễn xương (biểu hiện đau ở xương và hiếm khi góp phần vào gây nứt xương), yếu cơ, bệnh cơ, hoại tử xương.

Rối loạn vú và hệ sinh sản

Ít gặp: vú to ở nam giới

Rối loạn mắt

Ít gặp nhìn mờ

Rối loạn tai và mê nhĩ

Ít gặp: chóng mặt

Không biết: ù tai

Rối loạn tiêu hóa

Rất thường gặp: tiêu chảy, buồn nôn, nôn

Thường gặp, đau bụng, đầy hơi, bt xúp, viêm tụy cấp

Rối loạn chung và rối loạn tại chỗ.

Thường gặp, mệt mỏi, khó ở, sốt

Không biết: hội chứng tái tạo miễn dịch, đỏ bừng mặt.

Mô tả một số tác dụng không mong muốn

Bệnh ống thận

Các tác dụng không mong muốn sau đã được liệt kê theo hệ thống cơ thể ở trên, có thể xuất hiện như hậu quả của bệnh ống lượn gần do tenofovir disoproxil fumarate: tiêu cơ vân, nhuyễn xương (biểu hiện đau xương và hiếm khi gây gãy xương), hạ kali máu, yếu cơ, bệnh cơ và hạ phosphat máu. Những biến cố này không được xem là do Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine Efavirenz 300 mg 300 mg/400 mg nếu không xuất hiện bệnh ống lượn gần.

Các triệu chứng trên hệ thần kinh

Các triệu chứng trên hệ thần kinh thường gặp đối với efavirenz, một trong các thành phần của Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg 300 mg/400 mg. Trong các nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát của efavirenz, các triệu chứng trên hệ thần kinh với cường độ trung bình đến nặng xuất hiện ở 19% bệnh nhân (trường hợp nặng chiếm 2%) và 2% bệnh nhân ngừng điều trị do các triệu chứng này. Các triệu chứng này thường bắt đầu trong 1 đến 2 ngày đầu điều trị bằng efavirenz và thường hồi phục trong 2 đến 4 tuần đầu. Triệu chứng có thể xuất hiện thường xuyên hơn khi sử dụng Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg trong bữa ăn, có thể do tăng nồng độ efavirenz trong huyết tương. Sử dụng thuốc trước khi đi ngủ giúp cãi thiện khả năng dung nạp những triệu chứng này.

Ảnh hưởng trên xương của tenofovir ở thanh thiếu niên

Ảnh hưởng của tenofovir trên khối lượng xương ở những người chưa phát triển hoàn chính là một quan ngại về tinh an toàn cụ thể theo lý thuyết. Đánh giá các tác dụng không mong muốn dựa trên một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 87 trẻ em nhiễm HIV ( 12 đến <18 tuổi) được điều trị bằng tenofovir (N=45) hoặc giả dược (N=42) phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác trong 48 tuần. Ảnh hưởng trên xương được ghi nhận ở những trẻ từ 12 tuổi trở lên như tăng chu chuyển xương, phù hợp với những gì được ghi nhận ở các nghiên cứu lâm sàng ở người lớn.

Thông báo ngay cho bác sỹ hoặc dược sỹ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc.

Tương tác thuốc và các dạng tương tác khác

Tương tác với lamivudine

Sử dụng đồng thời với trimethoprim/sulfamethoxazole dẫn đến tăng 40% diện tích dưới đường cong của lamivudine. Không cần điều chỉnh liều của Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine Efavirenz 300 mg 300 mg/400 mg. Lamivudine không có ảnh hưởng trên dược động học của trimethoprim hoặc sulfamethoxazole.

Tương tác với tenofovir

Didanosine

Không khuyến cáo sử dụng đồng thời tenofovir disoproxil fumarate và didanosine.

Thuốc thải trừ bởi thận

Do tenofovir được đào thải chủ yếu bởi thận, sử dụng đồng thời tenofovir disoproxil fumarate với các thuốc làm giảm chức năng thận hoặc cạnh tranh đào thải chủ động ở ống thận thông qua các protein vận chuyển HOẠT 1, HOẠT 3 hoặc MRP 4 (như cidofovir) có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh của tenofovir và hoặc các thuốc sử dụng đồng thời.

Nên tránh sử dụng tenofovir disoproxil fumarate đồng thời với các thuốc gây độc cho thận, như aminoglycoside, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycin, cidofovir hoặc interleukin-2.

Tacrolimus có thể ảnh hưởng chức năng thận, khuyến cáo theo dõi chặt chẽ khi sử dụng thuốc này đồng thời với tenofovir disoproxil fumarate.

Tương tác với efavirenz

Efavirenz được đào thải qua chuyển hóa ở gan, chủ yếu được xúc tác bởi cytochrome đa hình di truyền CYP450 isoform CYP2B6, nhưng cũng được xúc tác bởi CYP3A. Do đó, những chất làm thay đổi hoạt động của CYP2B6 hoặc CYP3A có thể thay đổi nồng độ của efavirenz.

Efavirenz là một chất cảm ứng các enzyme cytochrome P450 như CYP3A4 quan trọng trên lâm sáng, do đó có thể có các tương tác với các thuốc được chuyển hóa bởi con đường này. In vitro, efavirenz cũng ức chế UDP-glucuronosyl transferases, CYP3A4, CYP2C9 và CYP2C19. Trong phần lớn trường hợp mà efavirenz tương tác in vivo với các cơ chất đã biết của CYP3A, kết quả cuối cùng sau khi dùng nhiều liều là giảm phơi nhiễm toàn thân với thuốc tương tác với efavirenz. Mặc du efavirenz có thể hoạt động in vivo như một chất ức chế CYP3A4 sau liễu đầu tiên nhưng không chắc rằng sẽ xảy ra một khi có sự cảm ứng CYP3A4.

Không nên sử dụng efavirenz đồng thời với terfenadine, astemizole, cisapride pimozide, bepridil hoặc các dẫn chất ergot (nam cựa gà), do nó có thể dẫn đến thay đổi nồng độ trong huyết tương của những thuốc này.

Bảng 1: Tương tác thuốc của Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg

Danh sách tương tác thuốc sau đây không được xem là hoàn toàn đầy đủ nhưng mang tinh chất đại diện cho các nhóm thuốc cần cẩn trọng khi sử dụng (tăng phơi nhiễm được biểu thị là “↑”, giảm phơi nhiễm được biểu thị là “↓”, không thay đổi là “↔”, 3 lần/ngày là “t.i.d.”, 2 lần/ngày là “b.i.d”, và 1 lần/ngày là “q.d.”)

Các thuốc điều trị	Tương tác thuốc	Khuyến cáo liên quan đến việc sử dụng đồng thời
THUỐC KHÁNG KHUẨN
Thuốc kháng retrovirus
Các thuốc tương tự nucleoside Zidovudine Stavudine Abacavir	Không có tương tác
Abacavir/tenofovir		Không nên sử dụng đồng thời abacavir và Tenofovir Disoproxil Fumarate/ Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg, do tác dụng hiệp đồng cộng của abacavir bị giới hạn hoặc bị mất
Emtricitabine/ lamivudine		Không nên sử dụng đồng thời emtricitabine và Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg, do sự tương tự giữa emtricitabine và lamivudine và hậu quả là mất tác dụng hiệp đồng cộng.
Didanosine (400 mg q.d.)/tenofovir	Didanosine AUC↑ 40-60%	Nguy cơ tác dụng không mong muốn do didanosine (như tăng viêm tụy, nhiễm toan acid lactic, và có thể giảm đáng kể tế bào CD4) khi sử dụng đồng thời. Didanosine 250 mg dùng đồng thời với tenofovir trong nhiều phối hợp kháng virus khác nhau có liên quan đến tỷ lệ thất bại virus học cao. Không khuyến cáo sử dụng đồng thori Tenofovir Disoproxil Fumarate/ Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 | mg 400 mg và didanosine.
Thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược không nucleoside Nevirapine Etravirine		Không khuyến cáo sử dụng đồng thời Tenofovir Disoproxil Fumarate/ Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg do bổ sung độc tính và không có lợi ích về hiệu quả.
Thuốc ức chế protease
Fosamprenavir/ ritonavir (700/100 mg b.i.d. Efavirenz	Amprenavir Cđáy ↓ 17% Không có tương tác với phác đồ dùng 2 lần/ngày ở trạng thái ổn định.	Không cần thiết điều chỉnh liều.
Fosamprenavir/ ritonavir (1400/200 mg q.d.) efavirenz	Amprenavir Cmin ↓ 36% ở trạng thái ổn định.	Tránh sử dụng đồng thời Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/ Efavirenz 300 mg 300 mg 400 mg và phác đồ fosamprenavir 1 lần ngày
Saquinavir HCG/ritonavir (1000/100mg b.i.d.)/efavirenz	Không có tương tác có ý nghĩa lâm sàng được ghi nhận.	Các dữ liệu có sẵn không đủ để khuyến các liều cho saquinavir kèm hoặc không kèm ritonavir, khi sử dụng đồng thời với Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg 300 mg/400 mg. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời với saquinavir kèm hoặc không kèm ritonavir.
Indinavir (800 mg ti.d.) /efavirenz	Indinavir AUC ↓31%, Cđáy ↓40%	Không khuyến cáo sử dụng đồng thời Tenofovir Disoproxil Fumarate/ Lamivudine Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg với indinavir một mình (không được hỗ trợ bởi ritonavir).
Indinavir/ritonavir (800/100 mg t.i.d)/efavirenz	Indinavir AUCSS ↓ 25%. Cđáy ↓50%	Chỉ sử dụng Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg với indinavir được hỗ trợ bởi ritonavir khi có thể theo dõi nồng độ của indinavir trong huyết tương.
Ritonavir (500 mg bid.)/ efavirenz	Các nghiên cứu tương tác cho thấy tăng AUC của cả ritonavir và efavirenz ở mức độ trung bình.	Tránh sử dụng đồng thời Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg 300 mg 400 mg với liều đầy đủ của ritonavir do khả năng dung nạp thấp.
Nelfinavir (nhiều liều khác nhau) / efavirenz	Các nghiên cứu tương tác đưa ra các kết quả biến thiên, bao gồm tăng 20% trong AUC và Cmin của nelfinavir, cũng như giảm 25% AUC và 45% Cmin.	Chỉ khuyến cáo sử dụng đồng thời Tenofovir Disoprosil Fumarate/  Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300  mg/400 mg khi có thể theo dõi nồng độ  của nelfinavir trong huyết tương.
Viên nang mềm hoặc dung dịch uống Lopinavir/ritonavir/efavirenz     Viên nén Lopinavir/ ritonavir (400/100 mg b.i.d.) (500/125 mg b.i.d.) efavirenz   Lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg b.i.d.)/tenofovir	Giảm đáng kể phơi nhiễm với lopinavir Lopinavir Cmin ↓ ≈ 40% Nồng độ của lopinavir tương tự với lopinavir ritonavir 400/100 mg 2 lần/ ngày không kèm efavirenz. Lopinavir/ritonavir: Không có ảnh hưởng | đáng kể trên các thông số dược động học của lopinavir/ ritonavir Tenofovir AUC: ↑ 32% Cmax ↔ Cmin ↑ 51%	Dữ liệu có sẵn không đủ để khuyến cáo liều của lopinavir/tenofovir khi sử dụng cùng với Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời lopinavir / ritonavir và Tenofovir Disoproxil Fumarate/ Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg.
Atazanavir/ritonavir/tenofovir disoproxil fumarate (300 mg qd/100 mg qd./300 mg q.d.)	Atazanavir AUC ↓ 25% (↓ 42 đến ↓3) Cmax 28% ( ↓ 50 đến ↑ 5) Cmin ↓ 26% (↓ 46 đến ↑ 10) Sử dụng đồng thời atazanavir/ritonavir với tenofovir dẫn đến tăng phơi nhiễm với tenofovir. Nồng độ tenofovir cao hơn có thể làm nặng hơn các tác dụng không mong muốn do tenofovir, bao gồm các rối loạn về thận.	Không khuyến cáo sử dụng đồng thời atazanavir indinavir và Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg.
Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg qd/100 mg qd/600 mg q.d., tất cả đều sử dụng cùng với thức ăn) Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg q.d/200 mg AUC:/**(10% qd/600 mg gd, tất cả đều sử dụng cùng với thức ăn)	Atazanavir AUC: ↔* (↓9% đến ↑ 10%)  Cmax ↑ 17% (↑ 8 đến ↑ 27) Cmin ↓ 42% (↓31 đến ↓51) Atazanavir: AUC: ↔*/** (↓10% đến ↑ 26%) Cmax ↔*/** (↓5% đến ↑26%) Cmin ↑12% */** (↓16 đến ↑49) (Cảm ứng CYP3A4). * Khi so sánh với atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg q.d. vào buổi tối không kèm efavirenz. Giảm Cmin của atazanavir có thể tác động tiêu cực lên hiệu quả của atazanavir. ** dựa trên so sánh tiền sử Không khuyến cáo sử dụng đồng thời efavirenz với atazanavir/ritonavir.
Tipranavir/ritonavir/efavirenz	Còn thiếu dữ liệu phù hợp về tương tác giữa phác đồ tipranavir đã duyệt và efavirenz.	Nên tránh phối hợp Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/ Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg và tipranavir/ritonavir.
Darunavir/ritonavir (300/100 mg b.i.d)/ efavirenz Darunavir/ritonavir (300 mg/100 mg bid.)/tenofovir	Darunavir AUCSS ↓ 13%, Cmax ↓ 31%. Efavirenz AUC ↑ 21%. Cmax ↑ 17% Darunavir: Không có ảnh hưởng đáng kể trên các thông số dược động học của darunavir/ritonavir. Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmax: ↑ 37%	Ý nghĩa lâm sàng của sự thay đổi nồng độ của darunavir và efavirenz chưa được thiết lập và có thể thay đổi phụ thuộc vào có đề kháng với darunavir hay không. Nên sử dụng một cách thận trọng khi phối hợp darunavir/ritonavir với Tenofovir Disoproxil Fumarate/ Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg 400 mg.
Thuốc đối kháng CCR-5
Maraviroc (100 mg b.i.d) /efavirenz 600 mg q.d	Maraviroc AUC: ↓ 45% Cmax: ↓ 51%	Khi điều trị đồng thời với maraviroc và efavirenz khi không kèm một thuốc ức chế protease được hỗ trợ bởi ritonavir, liều của maraviroc nên tăng lên 600 mg 2 lần/ngày. Đối với các phối hợp khác, vui lòng tham khảo tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc có chứa maraviroc.
Thuốc ức chế vận chuyển chuỗi enzyme intergrase
Raltegravir (liều đơn 400 mg)/efavirenz Raltegravir (400 mg b.i.d.)/tenofovir	Raltegravir AUC ↓ 36% Raltegravir AUC ↑ 49% Cmax ↑ 64%	Không cần điều chỉnh liều nếu sử dụng đồng thời Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/ Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg và raltegravir.
Thuốc kháng nấm
Ketoconazole (liều đơn 400 mg; efavirenz 600 mg đến trạng thái ổn định)/ efavirenz	Ketoconazole AUC ↓ 72%	Cân nhắc thay thế thuốc kháng nấm khác hoặc theo dõi nồng độ thuốc trong máu (therapeutic drug monitorng-TDM)
Itraconazole (200 mg b.i.d)/ efavirenz	Itraconazole AUCSS ↓ 39%. Cmax ↓ 44%	Cân nhắc thay thế thuốc kháng nấm khác hoặc theo dõi nồng độ thuốc trong máu (therapeutic drug monitorg-TDM)
Posaconazole (400 mg  b.i.d./400 mg q.d.)/ efavirenz	Posaconazole: AUC ↓ 50% Cmax ↓ 45%	Nên tránh sử dụng đồng thời posaconazole và efavirenz.
Fluconazole (200 mg q d)/ /efavirenz	Không có tương tác đáng kể
Voriconazole (200 b.i.d) /efavirenz (600mg)	Không có dữ liệu sẵn có	Không nên sử dụng đồng thời với efavirenz và voriconazole & liều thông thường.
Voriconazole (200 mg b.i.d.)/ efavirenz 400 mg q.d)	Voriconazole AUCSS: ↓ 77%, Efavirenz AUCSS: ↑ 44%	Liều efavirenz đã giảm với liều thông thường của voriconazole dẫn đến thay đổi đáng kể được động học của cả hai thuốc và do đó không được sử dụng.

Voriconazole (400 mg b.i.d)/efavirenz 300 mg q.d)	Voriconazole AUCSS ↓ 7%; Efavirenz AUCss ↑ 17%; Cả hai được so sánh với liều thông thường của voriconazole và efavirenz (tương ứng 200 mg bid 600 mg q.d)	Nếu cần thiết phải sử dụng đồng thời, nên sử dụng voriconazole ở liều 400 mg b.i.d và efavirenz liều 300 mg q.d. Do không thể giảm liều efavirenz đến liều này khi sử dụng dụng kết hợp Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/ Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg, nên sử dụng các chế phẩm thay thế của efavirenz, tenofovir và lamivudine.
Thuốc kháng sinh kháng lao
Clarithromycin (500 mg b.i.d, đa liều)/ efavirenz	Clarithromycin AUC ↓ 39%; 14-OH-clarithromycin AUC ↑ 34%	Ý nghĩa lâm sàng (nếu có) của những thay đổi này trong phơi nhiễm với clarithromycin chưa được biết rõ. Phát ban với tần suất cao đã được ghi nhận khi thuốc được sử dụng đồng thời ở người tình nguyện khỏe mạnh. Cân nhắc thay thế bằng azithromycin nếu có thể
Azithromycin (liều đơn 600 mg)/efavirenz (400mg 1 lần/ngày)	Không có tương tác dược động học có ý nghĩa trên lâm sàng.	Không cần điều chỉnh liều
Rifampicin (600 mg q.d. đa liều)/ efavirenz	Efavirenz AUC ↓ 26%, Cmax ↓ 32%	Khi điều trị đồng thời, nên cân nhắc tăng liều efavirenz từ 600 mg dén 800 mg q.d.
Rifabutin (300 mg q.d)/ efavirenz	Rifabutin AUCSS ↓ 38%	Tăng liều rifabutin khoảng 50% nếu sử dụng đồng thời
Thuốc kháng sốt rét
Atovaquone Chloroquine Mefloquine Proguanil. Sulfadoxine Pyrimethamine/ efavirenz	Chưa có nghiên cứu tương tác chính thức. Các tương tác thuốc và tính an toàn khi sử dụng đồng thời với cfavirenz chưa được đánh giá một cách hệ thống, theo lý thuyết hầu như không có tương tác thuốc đáng kể với cfavirenz
Amodiaquine/artesunate (600/250 mg q.d.)/efavirenz	Một nghiên cứu tương tác efavirenz ở trạng thái ổn định) kết thúc sau khi 2 đối tượng đầu tiên gia tăng enzyme giảm đáng kể nhưng không có triệu chứng sau một chu kỳ 3 ngày sử dụng amodiaquine. AUC của amodiaquine ↑ tương ứng 114 và 302%	Có thể tăng độc tính trên gan. Tránh phối hợp.
Quinine/efavirenz	Chưa có nghiên cứu chính thức về tương tác. Quinine được chuyển hóa rộng rãi bởi CYP3A. Sử dụng đồng thời với efavirenz có thể làm giảm phơi nhiễm quinine và giảm tác dụng kháng sốt rét	Nếu có thể, nên thay thế quinine bằng thuốc khác khi sử dụng phối hợp với efavirenz.
Lumefantrine, halofantrine/efavirenz	Không có nghiên cứu tương tác thuốc chính thức được thực hiện. Những thuốc này được chuyển hóa bởi CYP3A, do đó sử dụng đồng thời với efavirenz có thể làm giảm phơi  nhiễm.	Không khuyến cáo sử dụng đồng thời
Artemisinin và dẫn chất của nó efavirenz	Các nghiên cứu tương tác thuốc chính thức chưa được thực hiện. Artemisinin và dẫn chất của nó được – đổi thành chất chuyển hóa có hoạt tính bởi CYP3A. Phơi nhiễm có thể giảm boi efavirenz. Thiếu số liệu thực nghiệm và chưa biết hậu quả lâm sàng có thể xảy ra
THUỐC KHÁNG VIRUS HBV
Adefovir dipivoxil tenofovir	AUC:↔ Cmax:↔	Không nên sử dụng đồng thời Tenofovir Disoproxil Fumarate/ Lamivudine/ Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg với adefovir dipivoxil do mất tác dụng hiệp đồng cộng.
Entecavir (1 mg q.d.)	AUC:↔ Cmax:↔	Không có tương tác dược động học đáng kể trên lâm sàng khi sử dụng đồng thời Tenofovir Disoproxil Fumarate/ Lamivudine/ Efavirenz 300 mg 300 mg/400 mg với entecavir.
THUỐC CHỐNG CO GIẬT
Carbamazepine (400 mg q.d)/efavirenz	Carbamazepine AUCSS: ↓ 27%, Cmax ↓ 35%; Efavirenz AUCss: ↓ 36%, Cmin ↓ 47%	Nên tránh sử dụng đồng thời trừ khi có thể theo dõi nồng độ trong huyết tương của carbamazepine và efavirenz.
Phenytoin/ efavirenz	Chưa có nghiên cứu tương tác được thực hiện. Có thể tăng đô thanh thải phenytoin va efavirenz	Tránh sử dụng đồng thời trừ khi có  thể theo dõi nồng độ của phenytoin và Efavirenz trong huyết tương
Valproic acid (250 mg b.i.d)/efavirenz	Hầu như không có tương tác đáng kể.
Vigabatrin	Hầu như không có tương tác đáng kể.	Có thể sử dụng đồng thời Tenofovir Disoproxil Fumarate/ Lamivudine/Efavirenz mg/300 mg/400 mg và vigabatrin mà không cần điều chỉnh liều.
THUỐC TIM MẠCH
Thuốc chẹn kênh calci
Diltiazem (240 mg q.d.)/efavirenz	Diltiazem: AUC: ↓ 69% Desacetyl diltiazem: AUC: ↓ 75% N-monodesmethyl diltiazem: AUC: ↓ 37%	Theo dõi ảnh hưởng trên lâm sàng của diltiazem và tăng liều nếu cần thiết.
Verapamil, felodipine, nifedipine, nicardipine /efavirenz	Chưa nghiên cứu tương tác thuốc. Phơi nhiễm với thuốc chẹn kênh calci hầu như bị giảm khi sử dụng đồng thời với efavirenz	Theo dõi ảnh hưởng trên lâm sàng và tăng liều thuốc chẹn kênh calci nếu cần thiết.
Các thuốc hạ lipid
Atorvastatin (10 mg q d)/efavirenz	Atorvastatin: AUC: ↓ 43% Tổng phần có hoạt tính AUC: ↓ 34%	Nên định kỳ theo dõi nồng độ của cholesterol và tăng liều của atorvastatin trong trường hợp hiệu quả không đầy đủ.
Pravastatin (40 mg q.d.)/ efavirenz	Pravastati: AUC: ↓ 40%	Nêu định kỳ theo dõi nồng độ của cholesterol và tăng liều của pravastatin trong trường hợp hiệu quả không đầy đủ.
Simvastatin 40 mg q.d.)/ efavirenz	Simvastatin: AUC: ↓ 69% Tổng phần có hoạt tính: AUC: ↓ 60%	Nên định kỳ theo dõi nồng độ của cholesterol và tăng liều của simvastatin trong trường hợp hiệu quả không đầy đủ.
Rosuvastatin / efavirenz	Tương tác chưa rõ. Rosuvastatin được đào thải phần lớn dưới dạng không đổi trong phân, do đó, không có tương tác thuốc trong chuyển hóa với efavirenz.
THUỐC TRÁNH THAI CÓ CHỨA HORMON
Ethinylestradiol/ norgestimate (0,035 mg + 0,25 mg q.d/Efavirenz	Không thay đổi phơi nhiễm ethinylestradiol. Levonorgestrel AUC ↓ 83%, Norelgestromin AUC ↓ 64% (chất chuyển hóa có hoạt tính).	Nên sử dụng biện pháp tránh thai đáng tin cậy cùng với thuốc tránh thai đường uống.
DMPA (tiêm bắp liều đơn 150 mg)/ efavirenz	Dược động học và hiệu quả của DMPA không bị thay đổi do điều trị đồng thời với efavirenz	Do thông tin còn hạn chế, phải sử  dụng biện pháp tránh thai đáng tin cậy cùng với thuốc tránh thai có  chứa hormon.
Etonogestrel (que cấy)/efavirenz	Tương tác thuốc chưa được nghiên cứu. Có thể giảm phơi nhiễm etonogestrel do sự cảm ứng CYP3A của efavirenz. Đôi khi có những báo cáo hậu mãi về việc mất hiệu quả tránh thai của etonogestrel ở những bệnh nhân phơi nhiễm với efavirenz.	Phải sử dụng biện pháp tránh thai đáng tin cậy cùng với thuốc tránh thai đường uống.
THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH
Tacrolimus, cyclosporine, sirolimus/efavirenz	Tương tác thuốc chưa được nghiên cứu chính thức. Giảm phơi nhiễm với các thuốc làm suy giảm miễn  dịch có thể được mong đợi  khi sử dụng đồng thời với efavirenz.	Có thể cần điều chỉnh liều của thuốc ức chế miễn dịch. Khuyến cáo theo dõi chặt chẽ nồng độ thuốc ức chế miễn dịch trong ít nhất 2 tuần (cho tới khi đạt nồng độ ở trạng thái ổn định) khi bắt đầu hoặc ngừng điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/ Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg.
CÁC THUỐC KHÁC
Methadone / efavirenz	Methadone AUC ↓ 52%	Theo dõi các triệu chứng cai thuốc và tăng liều methadone nếu cần thiết.

Buprenorphine/ efavirenz	Buprenorphine AUC ↓ 50%; Norbuprenorphine AUC ↓ 71% (chất chuyển hóa có hoạt tính) Mặc dù, giảm phơi nhiễm với các thuốc này, không có bệnh nhân nào trong nghiên cứu thể hiện các triệu chứng cai thuốc.	Theo dõi các triệu chứng cai thuốc và tăng liều buprenorphine nếu cần thiết.
Warfarin/efavirenz	Không có sẵn nghiên cứu tương tác thuốc. Sử dụng đồng thời có thể làm giảm (và ít khả năng tăng) phơi nhiễm warfarin.	Theo dõi INR. Có thể cần thiết điều chỉnh liều warfarin.
Lorazepam (liều đơn 2mg)/efavirenz	Lorazepam: AUC: ↑ 7% (↑ 1 đến ↑ 14)	Không cần thiết điều chỉnh liều.
Midazolam, Triazolam /efavirenz	Các nghiên cứu về tương tác thuốc không có sẵn.	Các thuốc benzodiazepine được chuyển hóa bởi CYP3A. Trong khi efavirenz là một thuốc cảm ứng CYP3A trên in vivo, nó tác động như một chất ức chế trên in vitro. Hiện chưa biết ảnh hưởng của việc sử dụng thuốc đồng thời trên dược động học của midazolam và triazolam. Nên thận trọng khi sử dụng đồng thời.
St. John’s Wort (Hypericum perforatum ) /efavirenz	Các nghiên cứu về tương tác thuốc không có sẵn.	Chống chỉ định điều trị đồng thời Sử dụng đồng thời hầu như làm giảm nồng độ efavirenz và gây thất bại virus học.

Tương kỵ: Không có

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có khả năng mang thai

Dựa trên dữ liệu trên động vật, khuyến cáo tránh có thai ở những phụ nữ đang được điều trị bằng efavirenz, một trong các thành phần của Tenofovir Disoproxil Fumarate Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg 400 mg. Luôn luôn ngừa thai bằng vật chắn cùng với các biện pháp ngừa thai khác (ví dụ như các thuốc tránh thai có chứa hormon dùng đường uống và các biện pháp khác). Do thời gian bán thải của efavirenz kéo dài, khuyến cáo sử dụng các biện pháp tránh thai đầy đủ trong 12 tuần sau khi ngừng efavirenz. Phụ nữ có khả năng mang thai nên thử thai trước khi bắt đầu sử dụng Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg.

Phụ nữ có thai

Các nghiên cứu efavirenz ở động vật cho thấy độc tính trên hệ sinh sản, bao gồm ảnh hưởng gây quái thai rõ rệt. Các trường hợp dị tật ống thần kinh ở trẻ sơ sinh được sinh bởi người mẹ phơi nhiễm thuốc trong 3 tháng đầu của thai kỳ đã được báo cáo. Các dữ liệu hậu mại có sẵn (www.apregistry.com) bao gồm số lượng phụ nữ có thai đu để loại trừ việc tăng gấp 2 lần so với dữ liệu ban đầu, không chứng tỏ gia tăng số lượng dị dạng ở người mẹ phơi nhiễm với efavirenz cũng như không có kiểu dị dạng đặc trưng nào. Không nên sử dụng efavirenz trong suốt 3 tháng đầu của thai kỳ.

Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra ảnh hưởng có hại trực tiếp hoặc gián tiếp của tenofovir disoproxil fumarate đối với thai kỳ, phát triển của thai nhi, quá trình sinh hoặc sự phát triển sau sinh.

Ở người, tính an toàn của tenofovir trong thai kỳ chưa được thiết lập đầy đủ. Số lượng đầy đủ của phơi nhiễm trong 3 tháng đầu thai kỳ đã được theo dõi, tuy nhiên, để phát hiện tăng ít nhất 2 lần trong nguy cơ dị tật bẩm sinh toàn bộ.

Không phát hiện gia tăng dị tật thai(www.apregistry.com). Không có gia tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh được báo cáo đối với lamivudine (www.apregistry com). Tuy nhiên, nguy cơ trên thai không thể được loại trừ.

Do efavirenz có thể gây quái thai, không nên sử dụng Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/ Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg trong suốt 3 tháng đầu thai kỳ và chỉ sử dụng trong những tháng tiếp theo nếu lợi ích đem lại vượt qua nguy cơ có thể xảy ra.

Cho con bú:

Các nghiên cứu trên động vật cho thấy tenofovir được bài tiết vào sữa. Chưa biết tenofovir có được đào thải trong sữa mẹ hay không. Lamivudine được bài tiết vào sữa mẹ của phụ nữ cho con bú, không chắc efavirenz có được bài tiết vào sữa mẹ hay không.

Tham khảo các khuyến cáo về HIV và việc cho con bú sữa mẹ (ví dụ từ WHO) trước khi cho lời khuyên cho bệnh nhân về vấn đề này. Lựa chọn có thể thay đổi tùy theo hoàn cảnh tại địa phương.

Ảnh hưởng của thuốc tới khả năng lái xe và vận hành máy móc

Chưa có nghiên cứu về ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, choảng váng có thể được báo cáo trong suốt quá trình điều trị bằng efavirenz và tenofovir disoproxil fumarate.

Efavirenz có thể cũng gây rối loạn tập trung và hoặc rối loạn giấc ngủ. Các bệnh nhân nên được khuyên nếu họ gặp các triệu chứng này nên tránh các hoạt động nguy hiểm như lái xe và vận hành máy móc.

Quá liều và cách xử trí

Nếu xảy ra quá liều, cần theo dõi các bằng chứng của độc tính và thực hiện các biện pháp điều trị hỗ trợ chuẩn nếu cần thiết.

Một vài bệnh nhân dùng efavirenz 600 mg 2 lần/ngày một cách tình cờ đã được báo cáo là tăng các triệu chứng trên hệ thần kinh. Một bệnh nhân đã bị co cơ vô ý. Có thể sử dụng than hoạt để loại bỏ efavirenz chưa được hấp thu. Không có chất giải độc đặc hiệu khi quá liều efavirenz. Do efavirenz gắn kết mạnh với protein trong huyết tương, thẩm phân máu hầu như không thể loại bỏ được efavirenz khỏi máu.

Tenofovir có thể được loại bỏ bởi thẩm phân máu, hệ số thanh thải bằng thẩm phân máu trung bình của tenofovir là 134 ml/ phút. Sự đào thải tenofovir bằng thẩm phán phúc mạc chưa được thực hiện.

Do lamivudine được loại bỏ không đáng kể qua thẩm phân máu (4 giờ), thẩm phân phúc mạc liên tục, và thẩm phân phúc mạc tự động, không biết rõ thẩm phân máu liên tục có đem lại lợi ích lâm sàng nào khi quá liễu lamivudine hay không.

Hạn dùng và bảo quản Avonza

Điều kiện bảo quản: Bảo quản ở nơi khô mát, không quá 30°C. Bảo quản trong bao bì gốc. Tránh ánh sáng.

Hạn dùng: 36 tháng kể từ ngày sản xuất.

Để xa tầm tay trẻ em

Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng

Thuốc này chỉ dùng theo đơn thuốc

Nguồn gốc, xuất xứ Avonza

CƠ SỞ SẢN XUẤT THUỐC: Mylan Laboratories Limited

Plot No. 11, 12 & 13, Indore Special Economic Zone, Pharma Zone, Phase-II, Sector-III, Pithampur-454775, Mylan Dist. Dhar, Madhya Pradesh, Ấn Độ..

Dược lực học

Phân nhóm dược lý điều trị: Thuốc kháng virus điều trị nhiễm HIV, dạng phối hợp, mã ATC: JO5AR11.

Phân loại dược lý: 7.13 Thuốc kháng virus.

Cơ chế tác dụng:

Efavirenz là thuốc không nucleoside ức chế enzyme phiên mã ngược (reverse transcriptase) của HIV-1. Efavirenz gắn trực tiếp vào enzyme và chọn các hoạt động của DNA polymerase phụ thuộc DNA và phụ thuộc RNA bằng cách cảm ứng sự thay đổi cấu hình không gian gây ra sự gián đoạn tại vị trí xúc tác của enzyme. Hoạt động của efavirenz không cạnh tranh với nucleoside triphosphates hoặc chất tương tự nucleoside triphosphates. Enzym phiên mã ngược HIV-2 và các DNA polymerase ở eukaryote (như DNA polymerase a, B, Y hoặc 8)không bị ức chế bởi efavirenz.

Lamivudine là đồng phân tử truyền của 2’-deoxy-3′-thiacytidine, có cấu trúc tương tự một dideoxynucleoside.

Tenofovir disoproxil fumarate được biến đổi in vivo thành tenofovir, một nucleoside monophosphate (nucleotide) turong tu adenosine monophosphate.

Lamivudine và tenofovir được phosphoryl hóa bởi các enzyme nội bào để hình thành lamivudine triphosphate và tenofovir diphosphate. Lamivudine triphosphate và tenofovir diphosphate ức chế cạnh tranh với enzyme phiên mã ngược HIV-1, dẫn đến kết thúc chuỗi DNA. Cả hai chất này đều có hoạt tính kháng lại HIV-1 và HIV-2 cũng như kháng lại các virus viêm gan B.

Đề kháng

Phần lớn bệnh nhân đã thất bại virus học trong khi sử dụng efavirenz sẽ đề kháng với efavirenz. Các đột biến xuất hiện chủ yếu là K103N, G190S/A/E và Y188L, chỉ cần một trong những đột biến nảy là đã đủ để gây đề kháng ở mức độ cao. Đề kháng chéo giữa efavirenz và nevirapine hoặc delavirdine rất rộng rãi, do đó bệnh nhân đã từng thất bại virus học với một trong số các thuốc này hầu như có chứa virus không nhạy cảm với efavirenz và ngược lại. Với sự tích lũy số lượng các đột biến NNRTI, tính nhạy cảm với etravirine cũng sẽ bị ảnh hưởng

Do thời gian bán thải dài của efavirenz, sau khi ngừng một thuốc kháng retrovirus có hiệu quả có chứa efavirenz, có thể có một thời kỳ giống như sử dụng efavirenz đơn trị. Điều này có thể gây để kháng đáng kể và làm giảm hiệu quả của efavirenz, nevirapine hoặc delavirdine trong tương lai. Trong nhiều trường hợp khi một phác đồ điều trị có chứa lamivudine bị thất bại, đột biến M184V sẽ được chọn lọc ở giai đoạn sớm. M184V gây đề kháng lamivudine ở mức độ cao (giảm tính nhạy cảm > 300 lần). Virus có M184V tái bản kém hiệu quả hơn các chủng virus hoang dại.

Dữ liệu in vitro gợi ý rằng tiếp tục sử dụng lamivudine trong phác đồ kháng retrovirus mặc dù phát triển đột biến M184V có thể cho hoạt tính kháng retrovirus còn lại (hầu như thông qua giảm sự tương thích virus). Sự phù hợp lâm sàng của các phát hiện này chưa được thiết lập.

Đề kháng chéo gây bởi đột biến M184V bị giới hạn trong nhóm thuốc kháng retrovirus ức chế nucleoside/nucleotide. M184V gây ra sự đề kháng chéo đầy đủ đối với emtricitabine Zidovudine và stavudine duy trì các hoạt tính kháng retrovirus đối với HIV-1 đề kháng lamivudine.

Abacavir duy trì hoạt tính kháng retrovirus đối với HIV-1 đề kháng lamivudine chi chứa đột biển M184V. Đột biến M184V cho thấy giảm tính nhạy cảm với didanosine < 4 lần, ý nghĩa lâm sàng của điều này vẫn chưa biết rõ.

Đột biến K65R được chọn lọc in vitro khi HIV-1 được nuôi cấy trong môi trường có tenofovir với nồng độ tăng dần. Nó cũng có xuất hiện trên in vivo khi thất bại virus học với phác đồ điều trị có chứa tenofovir K65R giảm tính nhạy cảm với tenofovir trên in vitro khoảng 2 lần và có liên quan với sự thiếu đáp ứng đối với phác đồ chứa tenofovir

Các nghiên cứu lâm sàng đánh giá hoạt tính kháng HIV của tenofovir kháng lại các chủng HIV-1 có đột biến tương tự thymidine (TAMs) không được chọn lọc bởi tenofovir trên những bệnh nhân đã từng điều trị. Bệnh nhân có HIV thể hiện ít nhất 3 đột biến TAMs có chứa hoặc M4IL hoặc L210W cho thấy giảm đáp ứng với tenofovir.

Tinh hiệu quả trên lâm sàng

Khi sử dụng tenofovir disoproxil fumarate và lamivudine phối hợp với efavirenz ở những bệnh nhân nhiễm HIV-1 chưa từng được điều trị, tỷ lệ bệnh nhân phin bỏ ngẫu nhiên ban đầu (ITT) có HIV RNA< 50 bản sao/ml là 76,3% và 67,8% ở tuần 48 và 144

Không có nghiên cứu cụ thể sử dụng phối hợp tenofovir disoproxil fumarate, lamivudine và efavirenz trên thanh thiếu niên.

Dược động học

Efavirenz:

Hấp thu và sinh khả dụng

Sinh khả dụng đạt 40% đến 45% khi không có thức ăn. Thức ăn làm tăng hấp thụ đáng kể. Thời gian để đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (3 – 5 giờ) không thay đổi sau nhiều liều và nồng độ trong huyết tương đạt trạng thái ổn định trong 6 – 7 ngày.

Sau khi uống liều đơn 1 viên Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg ở những người tinh nguyện khỏe mạnh, giá trị C_max trung bình (±SD) của Efavirenz là 2.689 (±785) ng/ml và giá trị AUC_o-722 tương ứng là 64.850 (±21 728) ng giờ/ml. Giá trị t_max trung bình của efavirenz là 4.28 (± 1.61) giờ.

Phân bố

Efavirenz gắn mạnh (hơn 99%) với protein huyết tương người, chủ yếu là albumin. Các bệnh nhân nhiễm HIV-1 đã nhận efavirenz 200 đến 600 mg 1 lần/ngày trong ít nhất 1 tháng, nồng độ trung bình trong dịch não tủy là 0,69% so với nồng độ tương ứng trong huyết tương. Tỷ lệ này cao hơn khoảng 3 lần so với phần không gắn với protein (dạng tự do) của efavirenz trong huyết tương.

Chuyển hóa

Efavirenz được chuyển hóa chủ yếu bởi cytochrome P450 thành chất chuyển hóa hydroxylate hóa. Những chất chuyển hóa này không có hoạt tính chống HIV-1. Các nghiên cứu in vitro được hỗ trợ bởi các ghi nhận trên in vivo gợi ý rằng CYP3A4 và CYP2B6 là các isoenzyme chịu trách nhiệm chính trong việc chuyển hóa efavirenz. Efavirenz cảm ứng các cytochrome enzyme P450, kết quả là gây cảm ứng sự chuyển hóa của chính nó.

Đào thai

Efavirenz có thời gian bán thải pha cuối tương đối dài từ 17 đến 154 giờ sau khi dùng liễu đen và 40 – 55 giờ sau khi dùng nhiều liều. Ở những bệnh nhân có các kiểu gen CYP2B6 đột biến (như kiểu gen T/T ở G516T), thời gian bán thải pha cuối có thể được kéo dài đáng kể và phơi nhiễm với thuốc cao hơn. Những kiểu gen này đặc biệt phổ biến ở những người châu Phi và người Mỹ gốc Phi. Ở những bệnh nhân bị suy gan, độ thanh thải efavirenz giảm và phơi nhiễm với thuốc cao hơn. Khoảng 14 -34% của các liều efavirenz đánh dấu phóng xạ được tìm thấy trong nước tiểu và dưới 1% liều được đào thải trong nước tiểu dưới dạng efavirenz không đổi.

Lamivudine

Hấp thu và sinh khu dụng.

Lamivudine được hấp thu nhanh chóng sau khi uống. Sinh khả dụng đạt từ 80 đến 85%.

Sau khi uống liều đơn 1 viên Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg ở những người tình nguyện khỏe mạnh, Chac trung bình (± SD) của lamivudine là 2.483 (±706) ng/ml và giá trị AUC tương ứng là 13.457 (± 3.717) ng giờ/ml. Giá trị tra trung bình (SD) của lamivudine là 1,92 (±0,93) giờ.

Sử dụng đồng thời lamivudine với thức ăn làm trì hoãn t_max và giảm C_max (giảm khoảng 47%). Tuy nhiên, mức độ hấp thu lamivudine (dựa trên AUC) không bị ảnh hưởng.

Phân bố

Các nghiên cứu dùng lamivudine đường tĩnh mạch cho thấy thể tích phân bổ biểu kiến trung bình là 1,3 1kg. Lamivudine thể hiện dược động học tuyến tính trong khoảng liều điều trị và thể hiện sự gắn kết giới hạn vào protein albumin trong huyết tương (< 36% albumin huyết thanh in vitro). Chuyển hóa

Chuyển hóa chỉ là con đường phụ trong sự đào thái lamivudine. Lamivudine chủ yếu được đảo thải dưới dạng không đổi thông qua sự bài tiết ở thận. Khả năng tương tác thuốc trong chuyển hóa với lamivudine là rất thấp do chuyển hóa ở gan ở mức độ thấp (5 – 10%) và gắn với protein huyết tương thấp.

Đào thải

Thời gian bản thái của lamivudine được ghi nhận là 5 – 7 giờ. Thời gian bán thải của lamivudine triphosphate nội bào được xác định khoảng 22 giờ. Độ thanh thải toàn thân trung bình của lamivudine là khoảng 0,32 l/giờ kỵ, chu yếu đảo thái ở thận (>70%), bao gồm sự bài tiết ở ống thận qua hệ thống vận chuyển cation hữu cơ

Đối tượng đặc biệt

Suy thận: Các nghiên cứu trên những bệnh nhân suy thận cho thấy sự đào thải lamivudine bị ảnh hưởng bởi rối loạn chức năng thận. Giảm liều được khuyến cáo ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine ≤ 50 ml/phút.

Tenofovir disoproxil fumarate

Tenofovir disoproxil fumarate là một tiền chất ester có thể tan trong nước, được biến đổi nhanh chóng trong in vivo thành tenofovir và formaldehyde. Tenofovir được biến đổi nội bào thành tenofovir monophosphate và thành phần có hoạt tính tenofovir diphosphate.

Hấp thụ

Sau khi uống tenofovir disoproxil fumarate bởi những bệnh nhân nhiễm HIV, tenofovir disoproxil fumarate được hấp thu nhanh chóng và biến đổi thành tenofovir. Sinh khả dụng đường uống của tenofovir từ tenofovir disoproxil fumarate ở những bệnh nhân lúc đói là khoảng 25%.

Uống tenofovir disoproxil fumarate cùng với bữa ăn giàu chất béo làm tăng sinh khả dụng đường uống, tăng AUC của tenofovir khoảng 40% và Cm khoảng 14%.

Sau khi uống liều đơn 1 viên Tenofovir Disoproxil Fumarate Lamivudine Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg ở những người tình nguyện khỏe mạnh, C_max của tenofovir trung bình (± SD) là 277 (± 79) ng/ml và AUC tương ứng là 2.358 (± 627) ng.giờ/ml. T_max của tenofovir trung bình (a SD) là 1,17 (± 0,57) giờ.

Phân bố

Sau khi tiêm tĩnh mạch, thể tích phân bổ của tenofovir ở trạng thái ổn định được xác định khoảng 800 ml/kg. In vitro, sự gắn kết protein của tenofovir với protein huyết tương và huyết thanh tương ứng dưới 0,7 và 7,2% với nồng độ tenofovir trong khoảng 0,01 đến 25 g/ml.

Đào thải

Tenofovir được đào thải chủ yếu bởi thận thông qua sự lọc và hệ thống vận chuyển chủ động ở ống thận, khoảng 70 – 80% liều được đảo thái dưới dạng không đối trong nước tiểu sau khi tiêm tĩnh mạch. Thanh thái toàn phần được xác định khoảng 230 ml giờ kg (khoảng 300 ml/phút). Độ thanh thái thận được xác định khoảng 160 ml giờ kg (khoảng 210 ml/phút) vượt qua tỷ lệ lọc cầu thận. Điều này thể hiện sự bài tiết chủ động ở ống thần đóng vai trò quan trọng trong sự bài tiết tenofovir. Sau khi uống thời gian bản thái của tenofovir là khoảng 12 đến 18 giờ.

Các nghiên cứu cho thấy con đường bài tiết chủ động ở ống thận của tenofovir là được bơm vào tê bảo ổng lượn gần bởi chất vận chuyển anion hữu cơ ở người (hOAT) 1 và 3 và đẩy vào nước tiểu bởi protein kháng đa thuốc 4 (MRP-4). Các nghiên cứu in vitro đã xác định ca tenofovir disoproxil fumarate và tenofovir đều không phải là cơ chất của enzym CYP450.

Tuổi và giới tính

Dữ liệu dược động học còn hạn chế của tenofovir ở phụ nữ cho thấy giới tính không có ảnh hưởng lớn. Phơi nhiễm tenofovir đạt được ở những bệnh nhân thanh thiếu niên sau khi uống tenofovir 300 mg 1 lần ngày tương tự với phơi nhiễm đạt được ở người lớn sử dụng tenofovir 300 mg dùng Á lần ngày.

Các nghiên cứu dược động học chưa được thực hiện ở trẻ em hoặc ở người già (trên 65 tuổi) Chưa có các nghiên cứu dược động học cụ thể được thực hiện trên những nhóm chủng tộc khác nhau.

Suy thận

Các thông số dược động học của tenofovir được xác định sau khi sử dụng 1 liều đơn tenofovir disoproxil fumarate 300 mg trên 40 bệnh nhân nhiễm không HIV, không HBV có mức độ suy thận khác nhau được xác định theo độ thanh thái creatinine ban đầu (CFC)) (chức năng thận bình thường khi CrC) > 80 ml/phút, suy thận nhẹ với CKC1 – 50 – 79 ml/phút, suy thận trung bình với CrC1=30 49 ml/ phút) và suy thận nặng với GC10 – 29 ml/phút. So với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, phơi nhiễm tenofovir trung binh (. CV) tăng từ 2.185 (12%) ng giờ /ml ở những đối tượng có CrC1 – 80 ml/phút, tương ứng 3.064 (30%) ng giờ ml, 6 009 (42%) ng giờ/ml và 15.985 (45%%) ng giờ ml ở những bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình, nặng. Liều khuyến cáo ở những bệnh nhân suy thận, kèm theo tăng khoảng cách liều, được mong đợi là đem đến nồng độ đỉnh trong huyết tương cao hơn và nồng độ C. thấp hơn ở những bệnh nhân suy thận so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Ý nghĩa lâm sàng của điều này vẫn chưa được biết rõ.

Ở những bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) (CCi < 10 ml/phút) cần thẩm phân máu, nồng độ của tenofovir tăng lên đáng kể trong 48 giờ đạt C… trung bình là 1.032 ng/ml và AUC trung bình là 42.857 ng giơmi. Khuyến cáo điều chỉnh khoảng cách liều của tenofovir disoproxil fumarate 300 mg ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine < 50 ml/phút hoặc ở những bệnh nhân đã bị bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) và cần thẩm phân máu.

Dược động học của tenofovir ở những bệnh nhân không thẩm phân máu có độ thanh thải creatinine < 10 ml/phút và ở những bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối được kiểm soát bằng thẩm phân phúc mạc hoặc các dạng thẩm phân khác chưa được nghiên cứu.

Suy gan

Liều đơn 300 mg tenofovir disoproxil fumarate được sử dụng ở những bệnh nhân nhiễm không HIV, không HBV có mức độ suy gan khác nhau được xác định theo phân loại Child-Pugh Turcotte (CPT) Các thông số dược động học của tenofovir không bị thay đổi đáng kể ở những bệnh nhân suy gan gợi ý rằng không cần điều chỉnh liều ở những đối tượng này. Các giá trị Cha và AUC của tenofovir trung bình (%CV) tương ứng là 223 (34,8%) ng/ml và 2.050 (50,8%) ng giờ/ml ở những đối tượng bình thường so với 289 (46,0%) ng/ml và 2,31 (43,5%) ng giờ ml ở những đối tượng suy gan trung binh và 305 (24,8%) ng/ml và 2.740 (44,0%) ở những đối tượng suy gan nặng.

Dược động học nội bào

Tenofovir diphosphate có thời gian bán thái nội bào là 10 giờ trong các tế bào đơn nhân trong máu ngoại vi ở trạng thái hoạt động và 50 giờ trong các tế bào đơn nhân trong máu ngoại vi ở trạng thái nghỉ.

DỮ LIỆU TIỀN LÂM SÀNG

Efavirenz

Dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy không có nguy hiểm nào đặc biệt trên người ngoài những gì đã được ghi nhận trong các nghiên cứu lâm sàng nghiên cứu tính an toàn, dược lý, độc tính liều lặp lại và độc tính di truyền. Trong các nghiên cứu độc tính sinh sản, dị tật được ghi nhận ở 3 đến 20 bảo thai khi cynomolgus sơ sinh được điều trị bằng efavirenz với các liều cho nồng độ efavirenz trong huyết tương tương tự với nồng độ trong huyết tương ở người. Các nghiên cứu tính sinh ung thư cho thấy có sự gia tăng biến cố trên gan và khối u ở phối ở chuột nhắt cái nhưng không thấy ở chuột nhắt đực

Lamivudine

Trong các nghiên cứu độc tính trên động vật, việc sử dụng lamivudine ở liều cao không có liên quan đến bất kỳ độc tính trên tạng lớn nào. Lamivudine không gây đột biến trong thí nghiệm trên vi khuẩn nhưng cho thấy có hoạt tính trong một thử nghiệm độc tính tế bào in vitro và thử nghiệm lymphoma ở chuột nhắt. Lamivudine không gây độc tính di truyền in vitro ở các liều cho nồng độ trong huyết tương cao hơn khoảng 40 – 50 lần so với nồng độ phơi nhiễm trên lâm sàng. Do không thể chứng thực hoạt tính đột biến trên in vitro của lamivudine trong thử nghiệm in vivo, lamivudine không nên thể hiện độc tính di truyền ở những bệnh nhân đang được điều trị. Kết quả nghiên cứu độc tính dài hạn ở chuột nhắt và chuột cống không thể hiện bất kỳ nguy cơ độc tính sinh ung thư ở người.

Tenofovir

Các nghiên cứu tiền lâm sàng được thực hiện trên chuột cống, chó và khỉ hé lộ cơ quan đích tác động ở đường tiêu hóa, thận, xương và tăng nồng độ phosphate huyết thanh. Độc tỉnh trên xương được chẩn đoán là nhuyễn xương (ở khi) và giảm mật độ khoảng ở xương (ở chuột cống và chó). Phát hiện từ các nghiên cứu trên chuột cống và khi chỉ ra rằng có một sự giảm hấp thu phosphate ở ruột do thuốc có khả năng làm giảm thủ cấp mật độ khoảng ở xương. Tuy nhiên, không thể rút ra được kết luận về cơ chế đằng sau những độc tính này.

Các nghiên cứu trên hệ sinh sản đã được thực hiện trên chuột cống và thỏ. Không có ảnh hưởng nào trên sự kết đôi, các chỉ số khả năng sinh sản hoặc bất kỳ chỉ số mang thai và thai nào. Không có sự thay đổi nào trên mô mềm và mô xương. Tenofovir disoproxil fumarate làm giảm chỉ số sinh tồn và cân nặng của con non trong nghiên cứu độc tính chu sinh — sau sinh.

Các nghiên cứu độc tính di truyền cho thấy tenofovir disoproxil fumarate âm tính trong thử nghiệm vi nhân tủy xương ở chuột nhắt in vivo nhưng dương tính trong cảm ứng đột biến tiến trong thử nghiệm tế bào lymphoma ở chuột nhất L5178Y in vitro khi có mặt hoặc vắng mặt sự hoạt hóa chuyển hóa S9. Tenofovir disoproxil fumarate dương tính ở hai trong ba nghiên cứu thử nghiệm Ames (chủng TA 1535), một khi có mặt S9 (tăng 6,2 đến 6,8 lần) và một khi không có S9. Tenofovir disoproxil fumarate cũng dương tính nhưng yếu trong in vivol in vitro trên tế bào gan chuột cống nguyên thủy.

Tenofovir disoproxil fumarate không thể hiện bất kỳ khả năng gây ung thư trong nghiên cứu tính sinh ung thư ở chuột cống được cho uống thuốc trong thời gian dài. Nghiên cứu về tinh sinh ung thư bằng đường uống trong thời gian dài ở chuột nhất cho thấy tỷ lệ khối u tá tràng thấp, hầu như có liên quan đến nồng độ tenofovir disoproxil fumarate tại chỗ cao trong đường tiêu hóa ở liều 600 mg/kg/ ngày. Trong khi cơ chế hình thành khối u chưa rõ, phát hiện này hầu như không tương thích ở người.