Fluebac 50mg điều trị nhiễm nấm

Xem thêm

Fluebac được chỉ định trong các bệnh nhiễm nấm sau đây:

Điều trị ở người lớn trong các trường hợp:

• Viêm màng não do Cryptococcus
• Coccidioidomycosis (sốt thung lũng)
• Bệnh nấm Candida xâm lấn.
• Nhiễm nấm Candida ở niêm mạc bao gồm ở miệng hầu, nhiễm nấm Candida thực quản, nhiễm nấm Candida niệu và nhiễm nấm Candida niêm mạc da mạn tính.
• Nhiễm nấm Candida dạng teo mạn tính (đau miệng do hàm giả) nếu vệ sinh răng miệng hay điều trị tại chỗ không đầy đủ.
• Nhiễm nấm Candida âm đạo cấp tính hoặc tái phát, khi điều trị tại chỗ không thích hợp.

• Viêm bao quy đầu do Candida khi điều trị tại chỗ không thích hợp.
• Bệnh nấm da bao gồm hắc lào, nấm da toàn thân, nấm da đùi, bệnh da nhiễm nấmđa sắc và nhiễm nấm da Candida có chỉ định điều trị toàn thân.

• Nhiễm nấm móng tay (Onychomycosis) khi điều trị với các thuốc khác được xem xétlà không phù hợp.

Điều trị dự phòng ở người lớn trong các trường hợp.

• Viêm màng não tái phát do Cryptococcus ở bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao.
• Tái phát nhiễm nấm Candida ở miệng hầu hoặc ở thực quản đối với những bệnh nhân nhiễm HIV có nguy cơ tái phát cao.
• Làm giảm tỷ lệ tái phát nhiễm nấm Candida âm đạo (4 lần hoặc nhiều hơn mỗi năm).
• Dự phòng nhiễm nấm Candida ở những bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính kéo dài (ví dụ như các bệnh nhân bị bệnh máu ác tính điều trị hóa trị liệu hoặc những bệnh nhận được cấy ghép tế bào gốc tạo máu).

Điều trị cho trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ và thanh thiếu niên từ 0-17 tuổi:

Fluebac được chỉ định điều trị nấm Candida niêm mạc (miệng hầu, thực quản), nhiễm nấm Candida xâm lấn, viêm màng não do Cryptococcus và để dự phòng nhiễm nấm Candida ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Fluebac có thể được sử dụng để điều trị duy trì ngăn ngừa tái phát viêm màng não do Cryptococcus ở trẻ nhỏ có nguy cơ tái phát cao.

Có thể bắt đầu điều trị trước khi kết quả kháng sinh đồ và các kết quả xét nghiệm khác; tuy nhiên, một khi đã có các kết quả kháng sinh đồ và kết quả xét nghiệm thì phải điều chỉnh liệu pháp kháng sinh tương ứng.

Cách dùng – liều dùng của thuốc Fluebac 50mg

Liều dùng:

Liều dùng phải dựa trên bản chất và độ trầm trọng của bệnh nhiễm nấm. Việc điều trị nhiễm nấm đòi hỏi phải dùng nhiều liều và phải tiếp tục dùng cho đến khi các thông số lâm sàng hoặc các xét nghiệm cho thấy tình trạng hoạt động của bệnh nhiễm nấm đã thuyên giảm. Điều trị không đủ thời gian có thể dẫn tới tái phát tình trạng nhiễm nấm hoạt động.

Người lớn

Chỉ định		Liều dùng	Thời gian điều trị
Nhiễm Cryptococcus nấm	Điều tri viêm màng não do Cryptococcus	Liều ban đầu 400 mg vào ngày đầu tiên. Các ngày tiếp theo 200 mg- 400 mg/lần mỗi ngày.	Thường kéo dài ít nhất từ 6-8 tuần. Có thể tăng liều lên 800 mg mỗi ngày nếu bị nhiễm trùng đe dọa đến tính mạng.
	Điều trị duy trì để ngăn ngừa tái phát viêm màng não do Cryptococcus ở những bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao	200 mg/lần mỗi ngày	Điều trị lâu dài với liều hàng ngày là 200 mg
Coccidioidomycocus (sốt thung lũng)		200 mg – 400 mg/lần mỗi ngày	Từ 11 đến 24 tháng hoặc kéo dài hơn tùy thuộc vào mỗi bệnh nhân. Có thể cân nhắc dùng liều 800 mg mỗi ngày trong một số trường hợp nhiễm trùng và đặc biệt là bệnh màng não.
Nhiễm Candida xâm lấn		Liều ban đầu: 800 mg vào ngày đầu tiên Những ngày tiếp theo 400 mg mỗi ngày	Nói chung, thời gian điều trị khuyến cáo cho bệnh nhiễm nám Candida máu là 2 tuần sau khi có kết quả nuôi cây máu âm tính đầu tiên và các dấu hiệu và triệu chứng đặc trưng cho bệnh nhiễm nấm Candida máu không còn
Điều trị nhiễm nấm Candida niêm mạc	Nhiễm nấm Candida ở miệng hầu	Liều ban đầu 200-400mg vào ngày đầu tiên Những ngày tiếp theo: từ 100-200 mg/lần mỗi ngày	Từ 7 đến 21 ngày cho đến khi bệnh nhiễm nấm Candida ở miệng hầu thuyên giảm Có thể điều trị lâu hơn ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch nghiêm trọng.
	Nhiễm nấm Candida ở thực quản	Liều ban đầu: 200-400 mg vào ngày đầu tiên Những ngày tiếp theo. từ 100-200 mg/lần mỗi ngày	Từ 14-30 ngày cho đến khi bệnh nấm Candida ở thực quản thuyên giảm. Có thể điều trị lâu hơn ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch nghiêm trọng
	Nhiễm nấm Candida niệu	200-400 mg/lần mỗi ngày	Từ 7 đến 21 ngày. Có thể điều trị lâu hơn ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch nghiêm trọng
	Nhiễm nấm Candida dang teo mạn tính	50 mg/lần mỗi ngày	14 ngày
	Nhiễm nấm Candida niêm mạc da mạn tính	50-100 mg/ lần mỗi ngày	Có thể lên đến 28 ngày. Có thể điều trị lâu hơn tùy vào cả mức độ trầm trọng của bệnh nhiễm nấm hoặc tình trạng suy giảm miễn dịch của bệnh nhân.
Ngăn ngừa tái phát nhiễm nấm Candida niêm mạc ở những bệnh nhân nhiễm HIV có nguy cơ tái phát cao	Nhiễm Candida ở miệng hầu	100-200 mg/lần mỗi ngày hoặc 200 mg 3 lần mỗi tuần	Điều trị lâu dài đối với những bệnh nhân bị ức chế miễn dịch mạn tính
	Nhiễm nấm Candida ở thực quản	100-200 mg/lần mỗi ngày hoặc 200 mg 3 lần mỗi tuần.	Điều trị lâu dài đối với những bệnh nhân bị ức chế miễn dịch mạn tính
Nhiễm nấm Candida sinh dục	Nhiễm Candida âm đạo cấp tính Viêm bao quy đầu do nấm Candida	150 mg	Một liều duy nhất
	Điều trị và dự phòng tái phát nhiễm nấm Candida âm đạo (4 lần hoặc nhiều hơn mỗi năm)	150 mg cách 3 ngày một lần, dùng tổng cộng 3 liều (vào ngày 1, 4 và 7) sau đó là liều duy trì 150 mg/lần mỗi tuần	Dùng liều duy trì trong 6 tháng
Viêm da cơ địa	Hắc lào Nấm da toàn thân Nấm da đùi Nhiễm nấm Candida	150 mg/ lần mỗi tuần hoặc 50 mg/ lần mỗi ngày	Từ 2-4 tuần, đối với bệnh hắc lào có thể cần điều trị đến 6 tuần.
	Bệnh da nhiễm nấm đa sắc	300-400 mg/lần mỗi tuần	1-3 tuần
		50 mg/lần mỗi ngày	2-4 tuần
	Nhiễm nấm móng tay(Onychomycosis)	150 mg/lần mỗi tuần	Việc điều trị phải tiếp tục cho đến khi phần móng bị nhiễm nấm được thay thế (phần móng không bị nhiễm nấm mọc lên). Móng tay thông thường sẽ mọc lại sau 3-6 tháng và móng chân sẽ mọc lại sau 6-12 tháng. Tuy nhiên tốc độ mọc có thể thay đổi nhiều theo từng bệnh nhân và theo độ tuổi. Sau khi điều trị thành công nhiễm nấm mạn tính kéo dài, mỏng tay đôi khi sẽ bị biến dạng.
Điều trị dự phòng nhiễm nấm Candida ở những bệnh nhân bị suy giảm bạch cầu trung tính kéo dài		200-400 mg/lần mỗi ngày	Phải bắt đầu điều trị vài ngày trước khi bạch cầu trung tính bắt đầu bị suy giảm và tiếp tục cho đến 7 ngày sau khi bạch cầu trung tính phục hồi trở lai, từ chỗ suy giảm bạch cầu trung tính thành tăng số lượng bạch cầu trung tỉnh lên hơn 1000 tế bào/mm3.

Những đối tượng đặc biệt:

Người già

Liều phải được điều chỉnh dựa trên chức năng thận.

Suy giảm chức năng thận

Fluebac chủ yếu được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng hoạt chất không thay đổi. Không cần thiết phải điều chỉnh liều nếu chỉ dùng một liều duy nhất. Ở những bệnh nhân (bao gồm cả trẻ nhỏ) bị suy giảm chức năng thận điều trị với fluconazol đa liều, liều bắt đầu phải từ 50-400 mg, dựa trên liều khuyến cáo mỗi ngày để chỉ định. Sau khi dùng liều bắt đầu, liều mỗi ngày (theo chỉ định) phải được dựa theo bảng dưới đây:

Độ thanh thải Creatinin (ml/phút)	Phần trăm của liều khuyến cáo
>50	100%
<50 (không thẩm tách máu)	50%
Thẩm tách máu thường xuyên	100% sau mỗi lần thẩm tách máu

Bệnh nhân được thẩm tách máu thường xuyên phải được điều trị bằng 100% của liều khuyến cáo sau mỗi lần thẩm tách; vào những ngày không thẩm tách, phải giảm liều cho bệnh nhân tùy theo độ thanh thải creatinin của họ.

Suy giảm chức năng gan

Các dữ liệu hiện có trên bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan còn hạn chế, do đó fluconazol phải được dùng cẩn trọng ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan.

Trẻ nhỏ

Không được vượt quá liều tối đa là 400mg mỗi ngày ở trẻ nhỏ.

Với các bệnh nhiễm trùng tương tự như ở người lớn, thời gian điều trị dựa trên tình trạng lâm sàng và đáp ứng với việc điều trị của bệnh nhân. Fluebac được dùng một liều duy nhất mỗi ngày.

Dược động học của fluconazol chưa được nghiên cứu ở trẻ nhỏ với chức năng thận chưa đầy đủ (đối với trẻ sơ sinh chủ yếu chức năng thận chưa được hoàn thiện xem phần phía dưới).

Trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ (từ 28 ngày tuổi đến 11 tuổi):

Chỉ định	Liều dùng	Khuyến cáo
Nhiễm Candida niêm mạc	Liều ban đầu: 6 mg/kg Những liều tiếp theo: 3 mg/kg/lần mỗi ngày	Liều ban đầu có thể được sử dụng vào ngày đầu tiên để đạt được nồng độ ổn định nhanh hơn
Nhiễm Candida xâm lấn Viêm màng não do Cryptococcus	Liều: 6 mg đến 12 mg/kg/lần mỗi ngày	Phụ thuộc vào mức độ trầm trọng của bệnh
Điều trị duy trì để ngăn ngừa tái phát viêm màng não do Cryptococcus ở trẻ nhỏ có nguy cơ tái phát cao	Liều: 6 mg/kg/lần mỗi ngày	Phụ thuộc vào mức độ trầm trọng của bệnh
Điều trị dự phòng nhiễm nấm Candida ở những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch	Liều: 3 đến 12 mg/kg/lần mỗi ngày	Phụ thuộc vào mức độ và thời gian giảm bạch cầu trung tính

Thanh thiếu niên (từ 12 đến 17 tuổi)

Phụ thuộc vào trọng lượng và sự phát triển dậy thì, nên đánh giá liều dùng nào là phù hợp nhất cho người lớn và trẻ nhỏ. Các dữ liệu lâm sàng chỉ ra rằng trẻ nhỏ có độ thanh thải fluconazol cao hơn so với độ thanh thải đã được ghi nhận ở người lớn. Liều 100, 200, 400 mg ở người lớn tương ứng với liều 3, 6 và 12 mg/kg ở trẻ nhỏ để đạt được sự phơi nhiễm toàn thân tương đương.

Chưa xác định được độ an toàn và hiệu quả cho chỉ định điều trị nhiễm nấm Candida sinh dục cho trẻ nhỏ. Nếu điều trị nhiễm nấm Candida sinh dục là bắt buộc ở thanh thiểu niên (từ 12 đến 17 tuổi), phải dùng liều giống như liều cho người lớn.

Trẻ mới sinh (0 đến 27 ngày tuổi):

Trẻ sơ sinh thái trừ fluconazol chậm. Đã có một số dữ liệu dược động học ủng hộ điều này.

Nhóm tuổi	Liều dùng	Khuyến cáo
Trẻ sơ sinh (từ 0 đến 14 ngày tuổi)	Phải dùng liều mg/kg thể trọng giống như liều cho trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ cho mỗi 72 giờ	Không được vượt quá liều cao nhất là 12 mg/kg thể trọng mỗi 72 giờ
Trẻ sơ sinh (từ 15 đến 27 ngày tuổi)	Phải dùng liều mg/kg thể trọng giống như liều cho trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ cho mỗi 48 giờ.	Không được vượt quá liều cao nhất là 12 mg/kg thể trọng mỗi 48 giờ

Đường dùng:

Đường uống. Phải uống cả viên và không dùng chung với thức ăn. Bác sỹ sẽ chỉ định dạng bào chế và hàm lượng phù hợp nhất với tuổi, cân nặng và liều dùng của từng bệnh nhân. Dạng viên nang không thích hợp để sử dụng cho trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. Đối với trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ nên dùng fluconazol dạng dung dịch uống.

Nếu bệnh nhân quên uống một liều thuốc, thì nên uống liều thuốc đã quên ngay khi nhớ ra. Nếu gần tới thời gian uống liều tiếp theo, hãy bỏ qua liều quên dùng, và uống liều tiếp theo như bình thường. Không uống cùng lúc 2 liều.

Không có yêu cầu gì đặc biệt về việc xử lý thuốc sau khi sử dụng.

Không dùng thuốc Fluebac 50mg trong trường hợp sau

– Mẫn cảm với fluconazol, các chất thuộc nhóm azol hay bất kì thành phần nào có trong thuốc.

– Chống chỉ định sử dụng đồng thời terfenadin ở những bệnh nhân đang điều trị bằng Fluebac đa liều 400mg mỗi ngày hoặc liều cao hơn.

– Dùng đồng thời các thuốc khác đã biết làm kéo dài khoảng QT hay những thuốc được chuyển hóa qua cytochrom P450 (CYP) 3A4 như cisaprid, astemizol, pimozid, quinidin và erythromycin ở những bệnh nhân đang điều trị với fluconazol.

Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc Fluebac 50mg

• Thuốc này chỉ dùng theo đơn thuốc.
• Để xa tầm tay trẻ em.
• Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng.

Bệnh nấm da đầu

Fluconazol đã được nghiên cứu để điều trị nấm da đầu ở trẻ nhỏ. Thuốc không cho thấy hiệu quả tốt hơn so với griseofulvin và tỉ lệ thành công nói chung nhỏ hơn 20%. Do đó không được dùng Fluebac để điều trị nấm da đầu.

Nhiễm Cryptococcus

Các bằng chứng về hiệu quả điều trị của fluconazol trong điều trị các dạng nhiễm Cryptococcus ở những vị trí khác như nhiễm Cryptococcus (ở phổi và ở da) còn hạn chế, do đó chưa có khuyến cáo liều dùng cụ thể.

Nhiễm nấm địa phương

Bằng chứng về việc hiệu quả điều trị của fluconazol đối với các dạng nhiễm nấm địa phương khác như nhiễm nấm toàn thân, nhiễm nấm Sporotrichosis trên da và bạch huyết và bệnh nhiễm nấm Histoplasma còn hạn chế, do đó chưa có khuyến cáo liều dùng cụ thể.

Thận

Phải dùng thận trọng Fluebac cho những bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận. Suy tuyến thượng thân

Ketoconazol đã được biết là nguyên nhân gây suy tuyến thượng thận, và hiện tượng này cũng có thể xảy ra mặc dù hiếm thấy khi sử dụng fluconazol.

Gan mật

Phải dùng thận trọng Fluebac cho những bệnh nhân suy giảm chức năng gan. Đã có một số trường hợp hiếm Fluebac có liên quan đến gây độc gan nghiêm trọng bao gồm tử vong, chủ yếu ở những bệnh nhân có tình trạng bệnh tiềm tàng nguy hiểm từ trước. Trong trường hợp fluconazol đi kèm với gây độc cho gan, không có mối liên hệ rõ ràng giữa tổng liều mỗi ngày, thời gian điều trị, độ tuổi và giới tính của bệnh nhân. Hiện tượng fluconazol gây độc cho gan thường hồi phục được khi ngừng dùng thuốc.

Bệnh nhân có các xét nghiệm chức năng gan bất thường trong khi điều trị với fluconazol phải được theo dõi chặt chẽ để đề phòng phát triển tổn thương gan nghiêm trọng hơn.

Phải thông báo cho bệnh nhân những triệu chứng gợi ý về việc gan bị ảnh hưởng nghiêm trọng (đặc biệt là suy nhược, chán ăn, buồn nôn dai dẳng, nôn mửa và vàng da). Khi đó phải ngừng điều trị fluconazol ngay lập tức và bệnh nhân phải đi khám bác sĩ.

Tim mạch

Một vài azol, bao gồm cả fluconazol, thường đi kèm với việc kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ. Fluconazol làm kéo dài khoảng QT thông qua ức chế việc điều chỉnh kênh Kali (I,). Khoảng QT kéo dài gây ra bởi những sản phẩm thuốc khác (như amirodaron) có thể được khuếch đại thông qua ức chế cytochrom P450 (CYP) 3A4. Trong quá trình theo dõi hậu mãi, có rất ít trường hợp bị kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh ở những bệnh nhân sử dụng fluconazol. Những báo cáo này cho thấy những bệnh nhân bị ốm nặng với nhiều yếu tố nguy cơ đan xen nhau, như bệnh cấu trúc tim, bất thường về điện giải hay điều trị đồng thời có thể là một trong những nguyên nhân gây ra hiện tượng này. Bệnh nhân bị hạ kali máu và suy tim tiến triển làm tăng nguy cơ bị loạn nhịp thất và xoắn đỉnh đe dọa tính mạng. Fluebac phải được dùng thận trọng ở những bệnh nhân có nguy cơ rối loạn nhịp tim tiềm tàng.

Chống chỉ định dùng đồng thời với các sản phẩm thuốc khác đã biết có tác dụng kéo dài khoảng QT và được chuyển hóa qua cytochrom P450 (CYP) 3A4 khác.

Halofantrin

Halofantrin đã cho thấy làm kéo dài khoảng QTc với liều điều trị khuyến cáo và là chất nền của CYP 3A4. Do đó chống chỉ định kết hợp fluconazol với halofantrin.

Phản ứng da liễu

Bệnh nhân hiếm khi phát triển phản ứng viêm da tróc vảy, như hội chứng Stevens – Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc khi điều trị với fluconazol. Các bệnh nhân AIDS dễ phát triển các phản ứng da nghiêm trọng với nhiều sản phẩm thuốc, Nếu xuất hiện phát ban, được xem là do fluconazol ở bệnh nhân đang điều trị nhiễm nấm ngoài da, phải ngừng dùng thuốc này trong quá trình điều trị tiếp theo. Nếu bệnh nhân bị nhiễm nấm xâm lấn hệ thống xuất hiện phát ban, bệnh nhân phải được theo dõi chặt chẽ và ngưng dùng fluconazol nếu xuất hiện các vết tổn thương dạng bóng nước hay hồng ban đa dạng.

Quá mẫn

Một số hiếm trường hợp sốc phản vệ đã được báo cáo.

Tác dụng không mong muốn khi dùng thuốc Fluebac 50mg

Tác dụng không mong muốn thường gặp ( 1/10) bao gồm đau đầu, đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, tăng ALT, AST, ALP máu và phát ban.

Đã ghi nhận và có báo cáo về các phản ứng phụ sau đây trong quá trình điều trị với Fluebac với tần suất như sau: Rất thường gặp (≥1/10); thường gặp ( ≥1/100 đến <1/10); ít gặp ≥ 1/1000 đến <1/100); hiếm gặp (≥1/10000 đến <1/1000), rất hiếm (<1/10000), chưa rõ (chưa thể đánh giá được từ các dữ liệu hiện có).

Xếp theo hệ cơ quan	Thường gặp	Ít gặp	Hiếm gặp	Chưa rõ
Rối loạn máu và hệ thống bạch huyết		Thiếu máu	Mất bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, tiểu cầu và bạch cầu trung tính.
Rối loạn hệ thống miễn dịch			Sốc phản vệ
Rói loạn chuyển hóa và dinh dưỡng		Giảm cảm giác ngon miệng	Tăng cholesterol máu, triglycerid máu và hạ kali máu
Rối loạn tâm thần		Buồn ngủ, mất ngủ
Rối loạn hệ thần kinh	Đau đầu	Động kinh, dị cảm, chóng mặt, rối loạn vị giác	Run
Rối loạn ở tai và tai trong		Chóng mặt
Rối loạn tim			Xoắn đỉnh, kéo dài khoảng QT
Rối loạn dạ dày-ruột	Đau bụng. nôn, tiêu chảy, buồn nôn	Táo bón, khó tiêu, đầy hơi, khô miệng
Rối loạn gan mật	Tăng ALT, AST, ALP máu	Tắc mật, vàng da, tăng bilirubin	Suy gan, hoại tử tế bào gan, viêm gan, tổn thương tế bào gan
Rối loạn da và các mô dưới da	Phát ban	Hồng ban nhiễm sắc*, mày ngứa, tăng tiết mồ hôi	Hoại tử biểu bì nhiễm độc, hội chứng Stevens -Johnson, hội chứng ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính, viêm da tróc vảy, phù mạch, phù mặt, rụng tóc	Hội chứng DRESS (hội chứng phát ban do thuốc với tăng bạch cầu ái toan và nhiều triệu chứng toàn thân).
Rối loạn cơ xương và các mô liên kết		Đau cơ
Rối loan toàn thân và ở vị trí dùng thuốc		Mệt mỏi, khó chịu, suy nhược, sốt.

*Bao gồm cả hồng ban nhiễm sắc cố định.

Trẻ nhỏ

Các dạng và tỉ lệ gặp các phản ứng phụ và các bất thường trong các xét nghiệm được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng ở trẻ nhỏ là tương tự như ở người lớn, ngoại trừ chỉ định nhiễm nấm Candida sinh dục.

Tương tác thuốc và các dạng tương tác khác

Tương tác

Chống chỉ định dùng đồng thời với các thuốc dưới đây

Cisaprid: Các biến cố tim mạch đã được báo cáo bao gồm xoắn đỉnh ở những bệnh nhân dùng đồng thời fluconazol với cisaprid. Chống chỉ định dùng đồng thời 2 thuốc này.

Terfenadin: Chống chỉ định dùng fluconazol liều 400 mg hoặc lớn hơn đồng thời với terfenadin. Cần phải theo dõi cẩn thận khi dùng fluconazol với liều thấp hơn 400 mg mỗi ngày đồng thời với terfenadin.

Astermizol: Dùng đồng thời fluconazol với astermizol có thể làm giảm độ thanh thải của astermizol. Do đó làm tăng nồng độ trong huyết tương của astermizol, có thể dẫn tới làm kéo dài khoảng QT và trong một số hiếm trường hợp có thể xảy ra xoắn đỉnh. Chống chỉ định dùng đồng thời fluconazol với astermizol.

Pimozid: Mặc dù chưa có nghiên cứu in vitro hoặc in vivo, dùng đồng thời fluconazol với pimozid có thể dẫn tới ức chế chuyển hóa pimozid. Khi nồng độ của pimozid trong huyết tương tăng lên có thể dẫn tới làm kéo dài khoảng QT và trong một số hiếm trường hợp có thể xảy ra xoắn đỉnh. Chống chỉ định dùng đồng thời fluconazol với pimozid.

Quinidin: Mặc dù chưa được nghiên cứu in vitro và in vivo, dùng đồng thời fluconazol với quinidin có thể dẫn tới ức chế chuyển hóa quinidin. Việc sử dụng quinidin có liên quan đến khoảng QT bị kéo dài và trong một số hiếm trường hợp có thể xảy ra xoắn đỉnh. Chống chỉ định dùng đồng thời fluconazol với quinidin.

Erythromycin: Dùng đồng thời fluconazol với erythromycin có khả năng làm tăng nguy cơ gây độc tim (kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh) và làm chết tim đột ngột. Chống chỉ định dùng đồng thời fluconazol và erythromycin.

Không khuyến cáo dùng đồng thời với các thuốc sau:

Halofantrin: Fluconazol có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của halofantrin do tác dụng ức chế CYP3A4. Dùng đồng thời fluconazol vs halofantrin có khả năng làm tăng nguy cơ gây độc tim (kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh) và làm chết tim đột ngột. Phải tránh sự kết hợp này.

Phải thận trọng khi kết hợp với các thuốc sau

Amiodaron; Dùng đồng thời fluconazol với amiodaron có thể làm kéo dài khoảng QT. Phải cẩn trọng nếu thật sự cần thiết phải dùng fuconazol với amiodaron, đặc biệt khi dùng liều cao fluconazol (800 mg).

Phải thân trong và điều chỉnh liều khi dùng đồng thời với các thuốc sau.

Ảnh hưởng của các thuốc khác lên fluconazol

Cytochrom P450

Fluconazol là một chất ức chế CYP2C9 mạnh và là chất ức chế CYP3A4 vừa phải. Fluconazol cũng ức chế CYP2C19. Phải theo dõi khi điều trị bằng Fluebac cho những bệnh nhân đang được điều trị đồng thời với các thuốc khác có cửa sổ điều trị hẹp và được chuyển hóa qua CYP2C9, CYP2C19 và CYP3A4.

Terfenadin

Phải theo dõi chặt chẽ khi dùng đồng thời fluconazol ở liều thấp hơn 400 mg mỗi ngày với terfenadin.

Rifampicin: Dùng đồng thời fluconazol với rifampicin có thể làm giảm 25% AUC và làm ngắn 20% thời gian bán thải của fluconazol. Nếu bệnh nhân đang dùng đồng thời với rifampicin, phải xem xét khi tăng liều fluconazol.

Hydrochlorothiazid: Không cần thiết phải điều chỉnh liều của fluconazol ở những bệnh nhân đang điều trị đồng thời với các thuốc lợi tiểu.

Ảnh hưởng của fluconazol lên các thuốc khác:

Fluconazol là một chất ức chế mạnh cytochrom P450 (CYP) isoenzym 2C9 và ức chế CYP3A4 vừa phải. Fluconazol cũng ức chế isozym CYP2C19. Ngoài các tương tác thuốc đã ghi nhận dưới đây, có nguy cơ tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc được chuyển hóa bởi CYP2C9, CYP2C19 và CYP3A4 khi dùng đồng thời với fluconazol. Do đó phải thận trọng khi dùng đồng thời các thuốc này và bệnh nhân phải được theo dõi cẩn thận. Tác dụng ức chế enzym của fluconazol kéo dài 4-5 ngày sau khi ngừng điều trị với fluconazol do thời gian bán thải của fluconazol kéo dài.

Alfentanil:

Khi điều trị đồng thời với fluconazol (400mg) và alfentanil đường tiêm tĩnh mạch (20 ug/kg thể trọng) ở người tình nguyện khỏe mạnh, giá trị AUC của alfentanil tăng gấp đôi, có thể thông qua ức chế CYP3A4. Có thể cần thiết phải chỉnh liều alfentanil.

Amitriptylin, nortriptylin: Fluconazol làm tăng tác dụng của amitriptylin và nortriptylin. Có thể xét nghiệm nồng độ 5-nortriptylin và/hoặc S-amitriptylin khi bắt đầu việc điều trị kết hợp và 1 tuần sau đó. Nếu cần thiết thì phải điều chỉnh liều của amitriptylin/nortriptylin.

Amphotericin B: Dùng đồng thời fluconazol với amphotericin B cho chuột nhắt bình thường và chuột nhắt bị suy giảm miễn dịch nhiễm khuẩn đã cho kết quả sau: tác dụng chống nấm tăng nhẹ trong bệnh nhiễm nấm C.albicans toàn thân, không có tương tác thuốc trong nhiễm Cryptococcus neoformans nội sọ, và 2 thuốc đối vận nhau trong bệnh nhiễm Aspergillus fumigatus toàn thân. Chưa rõ sự ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng của những kết quả này.

Các thuốc chống đông máu: Trong các dữ liệu hậu mãi cũng như đối với các thuốc chống nấm nhóm azol khác, hiện tượng chảy máu (bầm tím, chảy máu cam, xuất huyết tiêu hóa, đi tiểu ra máu và đi ngoài ra phân đen) đã được báo cáo, đi kèm với tăng thời gian prothrombin ở những bệnh nhân đang dùng đồng thời fluconazol với warfarin. Trong quá trình điều trị phối hợp fluconazol với warfarin thời gian prothrombin kéo dài gấp đôi, có thể do ức chế chuyển hóa warfarin thông qua CYP2C9. Ở những bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông máu thuộc nhóm coumarin hoặc indanedion đồng thời với fluconazol, thời gian prothrombin phải được theo dõi chặt chẽ. Có thể cần thiết điều chỉnh liều của thuốc chống đông máu.

Bezodiazepin (tác dụng nhanh), ví dụ midazolam, triazolam: Sau khi dùng midazolam đường uống, fluconazol có thể làm tăng đáng kể nồng độ của midazolam và tác dụng tâm thần vận động. Dùng đồng thời fluconazol 200 mg và midazolam 7,5 mg đường uống làm tăng AUC của midazolam lên 3,7 lần và làm thời gian bán thải của midazolam tăng 2,2 lần. Dùng đồng thời fluconazol 200 mg mỗi ngày cùng với triazolam 0,25 mg đường uống làm tăng AUC của triazolam 4,4 lần và thời gian bản thải của triazolam tăng lên 2,3 lần. Đã ghi nhận tác dụng của triazolam mạnh hơn và kéo dài khi dùng đồng thời với fluconazol. Nếu cần thiết phải điều trị đồng thời với benzodiazepin ở những bệnh nhân đang phải điều trị với fluconazol, phải cân nhắc giảm liều benzodiazepin và bệnh nhân phải được theo dõi thích hợp.

Carbamazepin: Đã ghi nhận fluconazol làm ức chế sự chuyển hóa của carbamazepin và làm tăng nồng độ trong huyết thanh của carbamazepin lên 30%. Có nguy cơ phát triển thành ngộ độc carbamazepin. Điều chỉnh liều carbamazepin có thể là cần thiết, tùy theo nồng độ đo được và tác dụng của carbamazepin.

Các thuốc chẹn kênh canxi: Một số thuốc đối vận kênh canxi (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil và felodipin) được chuyển hóa bởi CYP3A4. Fluconazol làm tăng sự phơi nhiễm toàn thân với các thuốc đối vận kênh canxi này. Khuyến cáo thường xuyên theo dõi các phản ứng phụ có thể xảy ra.

Celecoxib: Trong quá trình điều trị kết hợp với fluconazol (200 mg mỗi ngày) và celecoxib (200 mg) nồng độ cao nhất Cmax của celecoxib tăng 68%và AUC tăng 134%. Có thể cần giảm liều celecoxib xuống còn một nửa khi điều trị đồng thời với fluconazol.

Cyclophosphamid: Phối hợp điều trị cyclophosphamid với fluconazol làm tăng nồng độ trong huyết thanh của bilirubin và creatinin. Có thể dùng kết hợp nếu cần nhắc cẩn thận nguy cơ của hiện tượng tăng nồng độ bilirubin và creatinin trong huyết thanh.

Fentanyl: Đã ghi nhận một trường hợp gây nguy hiểm đến tính mạng do nhiễm độc fentanyl có thể do sự tương tác giữa fluconazol và fentanyl. Hơn nữa, ở những người tình nguyện khỏe mạnh đã cho thấy fluconazol làm chậm đáng kể thải trừ fentanyl. Nồng độ fentanyl tăng cao có thể dẫn đến suy hô hấp. Bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ đề phòng nguy cơ suy hô hấp có thể xảy ra. Có thể điều chỉnh liều của fentanyl nếu cần thiết

Các thuốc ức chế enzym HMG CoA reductase: Nguy cơ đau cơ và tiêu cơ vẫn tăng lên khi dùng đồng thời fluconazol với các thuốc thuốc ức chế enzym HMG-CoA reductase được chuyển hóa qua CYP3A4, ví dụ atorvastatin và simvastatin, hay qua CYP2C9 như fluvastatin. Nếu cần thiết phải điều trị đồng thời, phải theo dõi bệnh nhân để đề phòng triệu chứng đau cơ và tiêu cơ vân, và phải theo dõi nồng độ creatinin kinase. Phải ngừng dùng các thuốc ức chế enzym HMG-CoA reductase nếu như có dấu hiệu tăng nồng độ creatinin kinase hoặc có chẩn đoán và nghi ngờ bệnh nhân bị đau cơ tiêu cơ vân.

Olaparb: Các chất ức chế CYP3A4 mức độ trung bình như fluconazol làm tăng nồng độ trong huyết tương của olaparib, do đó không nên sử dụng đồng thời hai thuốc này. Nếu việc kết hợp là không thể tránh được, cần hạn chế liều của olaparib xuống còn 200 mg hai lần mỗi ngày.

Các thuốc ức chế miễn dịch (vi du ciclosporin, everolimus, sirolimus và tacrolimus).

Ciclosporin: Fluconazol làm tăng đáng kể nồng độ và AUC của ciclosporin. Khi điều trị kết hợp với fluconazol 200 mg mỗi ngày và ciclosporin (2,7 mg/kg/ngày) làm tăng 1,8 lần AUC của ciclosporin. Có thể phối hợp 2 thuốc này khi giảm liều ciclosporin dựa trên nồng độ của ciclosporin.

Everolimus: Mặc dù chưa có nghiên cứu trong in vitro và in vivo, fluconazol có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh của everolimus thông qua ức chế CYP3A4. Sirolimus: Fluconazol làm tăng nồng độ trong huyết tương của sirolimus có thể bằng cách ức chế chuyển hóa sirolimus thông qua CYP3A4 và P-glycoprotein. Có thể dùng phối hợp nếu điều chỉnh liều của sirolimus dựa trên tác dụng/nồng độ đo được.

Tacrolimus: Fluconazol có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh của tacrolimus đường uống lên 5 lần do ức chế sự chuyển hóa của tacrolimus thông qua CYP3A4 ở ruột. Chưa thấy thay đổi về mặt dược động học đáng kể khi dùng tacrolimus đường tiêm tĩnh mạch. Tăng nồng độ tacrolimus có thể đi kèm với tăng độc tính tại thận. Phải giảm liều dùng đường uống của tacrolimus dựa trên nồng độ của tacrolimus.

Losartan: Fluconazol ức chế chuyển hóa của losartan thành chất chuyển hóa có hoạt tính của nó (E-31 74) là chất chịu trách nhiệm chủ yếu cho hầu hết tác dụng đổi kháng thụ thể angiotensin II khi điều trị với losartan. Phải theo dõi huyết áp của bệnh nhân thường xuyên.

Methadon: Fluconazol có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh của methadone. Có thể cần điều chỉnh liều của methadon

Các thuốc chống viêm không steroid: Nồng độ cao nhất Cma của flurbiprofen tăng lên 23% và AUC của flurbiprofen tăng 81% khi dùng đồng thời với fluconazol so với khi chỉ dùng một mình flurbiprofen. Tương tự, nồng độ cao nhất Cmax của đồng phân có hoạt tính dược lý. [S-7-Libunmfenltăng lên 15% và AUC của đồng nhân có hoạt tính dược lý [S-(+)-buprofen] tăng 82%, khi dùng đồng thời fluconazol với racemic ibuprofen (400 mg) so với khi chỉ dùng racemic ibuprofen một mình.

Mặc dù chưa có nghiên cứu riêng biệt nào, fluconazol có khả năng làm tăng phơi nhiễm toàn thân với các thuốc NSAID khác được chuyển hóa bởi CYP2C9 (ví dụ naproxen, lornoxicam, diclofenac). Khuyến cáo theo dõi thường xuyên các tác dụng phụ và độc tính liên quan tới các thuốc NSAID. Có thể cần điều chỉnh liều của NSAID.

Phenytoin: Fluconazol ức chế sự chuyển hóa qua gan của phenytoin. Dùng đồng thời liều nhắc lại fluconazol 200 mg và dùng phenytoin, liều 250 mg đường tiêm tĩnh mạch, làm tăng 75% AUC24 của phenytoin và làm tăng nồng độ thấp nhất Cmax của phenytoin 128%. Khi dùng đồng thời, cần theo dõi các nồng độ trong huyết thanh của phenytoin để tránh các độc tính của phenytoin.

Prednison: Đã có báo cáo về một trường hợp bệnh nhân ghép gan điều trj với prednison đã phát triển hội chứng suy vỏ thượng thận cấp sau khi quá trình điều trị trong 3 tháng với fluconazol đã kết thúc. Ngừng dùng fluconazol có thể làm tăng hoạt động của CYP3A4 dẫn tới làm tăng chuyển hóa prednison. Phải theo dõi cân thận bệnh nhân điều trị kéo dài với prednison và fluconazol để đề phòng hiện tượng suy vỏ thượng thận sau khi ngừng điều trị với fluconazol.

Rifabutin: Fluconazol làm tăng nỗng độ trong huyết thanh của rifabutin, dẫn tới làm tăng 80% AUC của rifabutin. Đã có báo cáo về trường hợp viêm màng bồ đào khi bệnh nhân dùng đồng thời rifabutin với fluconazol. Khi dùng đồng thời, phải cân nhắc triệu chứng độc tính của rifabutin.

Saquinavir: Fluconazol làm tăng 50% AUC của saquinavir và làm tăng 55% nồng độ lớn nhất C… của saquinavir do ức chế sự chuyển hóa ở gan của saquinavir thông qua CYP3A4 và ức chế P-glycoprotein. Chưa có nghiên cứu về tương tác thuốc với saquinavir/ritonavir và có thể cần chú ý hơn. Có thể cần điều chỉnh liều của saquinavir.

Sulfonylurea: Fluconazol làm kéo dài thời gian bán thải trong huyết thanh của sulfonylurea đường uống khi dùng đồng thời với fluconazol (như chlorpropamid, glibenclamid, glipizid, tolbutamid) ở người tình nguyện khỏe mạnh. Khuyến cáo theo dõi thường xuyên đường huyết và giảm liều của sulfonylurea thích hợp khi dùng đồng thời.

Theophylin: Bệnh nhân đang dùng theophylin liều cao hoặc có nguy cơ cao nhiễm độc theophylin phải được theo dõi để đề phòng xuất hiện các dấu hiệu ngộ độc theophylin trong khi đang dùng fluconazol. Phải thay đổi phương pháp điều trị nếu như xuất hiện các dấu hiệu ngộ độc.

Tofacitinib: Sử dụng đồng thời tofacitinib với những thuốc ức chế vừa phải CYP3A4 hoặc ức chế mạnh CYP2C19 (ví dụ như fluconazol) làm tăng nồng độ của tofacitinib. Do đó, cần giảm liều tofacitinib xuống còn 5 mg/lần/ngày khi sử dụng đồng thời với những thuốc này.

Vinca alcaloid: Mặc dù chưa được nghiên cứu, fluconazol có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc vinca alcaloid (ví dụ vincristin và vinblastin) và dẫn tới gây độc thần kinh, có thể do tác dụng ức chế CYP3A4.

Vitamin A: Dựa trên một trường hợp đã được báo cáo ở bệnh nhân điều trị phối hợp với all- trans-retinoid (một dạng acid của vitamin A) và fluconazol, các tác dụng không mong muốn có liên quan đến hệ thần kinh trung ương đã phát triển dưới dạng hội chứng giả u não, và hội chứng này mất đi sau khi ngừng điều trị với fluconazol. Có thể sử dụng sự kết hợp này nhưng phải lưu ý về tác dụng không mong muốn liên quan đến hệ thần kinh trung ương

Voriconazol: (Các chất ức chế CYP2C9, CYP2C19 và CYP3A4): Dùng đồng thời voriconazol đường uống (400 mg mỗi 12 giờ trong 1 ngày và sau đó dùng 200 mg mỗi 12 giờ trong 2,5 ngày) và fluconazol đường uống (400 mg vào ngày thứ nhất và 200 mg mỗi 24 giờ trong 4 ngày tiếp theo ) ở 8 nam giới khỏe mạnh đã làm tăng nồng độ cao nhất Cmax của voriconazol lên trung bình 57% (90% CI: 20%, 107%) và AUC của voriconazol lên trung bình 79 % (90% CI: 40%, 128%). Không rõ việc giảm liều và/hoặc số lần dùng của voriconazol và fluconazol có thể loại bỏ được ảnh hưởng này hay không. Khuyến cáo theo dõi các tác dụng không mong muốn đi kèm với voriconazol khi dùng voriconazol sau khi điều trị với fluconazol.

Zidovudin: Fluconazol làm tăng 84% nồng độ cao nhất Cmax của zidovudin và làm tăng 74% AUC của zidovudin, do làm giảm khoảng 45% độ thanh thải của zidovudin dùng đường uống. Tương tự thời gian bán thải của zidovudin cũng được kéo dài khoảng 128% sau khi phối hợp điều trị với fluconazol. Phải theo dõi bệnh nhân sử dụng việc kết hợp thuốc này để tránh sự phát triển các tác dụng không mong muốn có liên quan đến zidovudin. Có thể cần xem xét giảm liều zidovudin.

Azithromycin: Không có tương tác về mặt dược động học đáng kể giữa fluconazol và azithromycin.

Các thuốc tránh thai đường uống: Dùng liều lặp lại fluconazol hầu như không có khả năng ảnh hưởng lên tác dụng của thuốc tránh thai đường uống dùng đồng thời. Ivacaftor: Dùng đồng thời với ivacaftor, là một chất kích thích dẫn truyền qua màng trong bệnh xơ nang (CFTR), làm tăng sự phơi nhiễm với ivacaftor 3 lẫn và làm tăng sự phơi nhiễm với hydroxymethyl-ivacaftor (M1) lên 1,9 lần. Khuyến cáo giảm liều của ivacaftor xuống 150 mg một lần mỗi ngày ở những bệnh nhân đang dùng đồng thời với các thuốc ức chế vừa phải CYP3A, như fluconazol và erythromycin.

Tương kỵ: do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có thai

Không được dùng fluconazol với liều khuyến cáo và điều trị trong thời gian ngắn trong thai kì trừ khi thực sự cần thiết.

Không được dùng fluconazol với liều cao và/hoặc điều trị kéo dài trong thai kì trừ khi tình trạng nhiễm nấm có thể đe dọa đến tính mạng.

Phụ nữ cho con bú

Fluconazol có thể đi vào sữa mẹ và đạt nồng độ tương tự như nồng độ trong huyết tương. Vẫn có thể tiếp tục cho con bú sau khi sử dụng liễu tiêu chuẩn duy nhất 150 mg. Không khuyến cáo cho con bú sau khi dùng liều lặp lại hoặc dùng liều cao fluconazol. Các lợi ích cho sự phát triển và sức khỏe của trẻ bú sữa mẹ nên được cân nhắc cùng với sự cần thiết sử dụng thuốc fluconazol của người mẹ và bất cứ tác dụng không mong muốn nào từ fluconazol hoặc từ thể trạng của người mẹ có thể ảnh hưởng đến trẻ đang trong thời kỳ bú sữa mẹ.

Độc tính sinh sản

Fluconazol không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản trên chuột cống đực và cái.

Ảnh hưởng của thuốc tới khả năng lái xe và vận hành máy móc

Chưa có nghiên cứu nào được tiến hành về ảnh hưởng của fluconazol lên khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Cần khuyến cáo bệnh nhân về việc có thể bị chóng mặt hoặc động kinh khi đang dùng Fluebac và không được lái xe và vận hành máy móc nếu như xuất hiện bất kỳ triệu chứng nào trong các hiện tượng trên.

Quá liều và cách xử trí

Đã có báo cáo về các trường hợp dùng quá liều fluconazol và sau đó đã có báo cáo bệnh nhân bị ảo giác và hoang tưởng.

Trong các trường hợp quá liều, có thể chỉ cần điều trị triệu chứng là đủ (sử dụng các biện pháp hỗ trợ và rửa dạ dày nếu cần thiết).

Fluconazol được bài xuất nhiều vào trong nước tiểu; lợi tiểu cưỡng bức có thể làm tăng tốc độ thải trừ của thuốc. Thẩm tách máu trong 3 giờ làm giảm nồng độ thuốc trong huyết tương khoảng 50%.

Hạn dùng và bảo quản Fluebac 50mg

Điều kiện bảo quản: Bảo quản thuốc ở nhiệt độ dưới 30°C, trong bao bì gốc.

Hạn dùng: 48 tháng kể từ ngày sản xuất.

Nguồn gốc, xuất xứ Fluebac 50mg

Cơ sở sản xuất thuốc: S.C. SLAVIA PHARM S.R.L..

B-dul Theodor Pallady nr. 44C, sector 3, cod 032266, Bucuresti, Rumani

Dược lực học

Nhóm dược lý: Các thuốc chống nấm toàn thân, các dẫn xuất triazol, mã ATC: J02AC01

Cơ chế tác dụng

Fluconazol là một thuốc chống nấm thuộc nhóm triazol. Cơ chế tác dụng chủ yếu là thông qua sự ức chế quá trình demethyl hóa 14 alpha-lanosterol qua trung gian cytochrom P-450 của nấm, một bước cần thiết để sinh tổng hợp ergosterol của nấm. Sự tích lũy 14 alpha-methyl sterols có liên quan đến sự thiếu hụt của ergosterol ở màng tế bào nấm và từ đó có thể tạo ra tác dụng chống nấm của fluconazol. Fluconazol đã cho thấy tính chọn lọc hơn với các enzym cytochrom P-450 của nấm hơn là các hệ enzym cytochrom P-450 ở nhiều loài động vật có vú.

Dùng fluconazol liều 50 mg mỗi ngày kéo dài đến 28 ngày đã cho thấy không ảnh hưởng đến nồng độ của testosteron trong huyết tương ở nam giới hay nồng độ steroid ở nữ giới trong độ tuổi sinh sản. Dùng fluconazol từ 200 đến 400 mg mỗi ngày không có tác dụng lâm sàng đáng kể lên các nồng độ steroid nội sinh hoặc trên đáp ứng kích thích ACTH ở tỉnh nguyện viên nam giới khỏe mạnh. Các nghiên cứu về tương tác thuốc với antipyrin cho thấy dùng đơn liều hay đa liều fluconazol 50 mg không ảnh hưởng đến sự chuyển hóa của nó.

Nghiên cứu về sự nhạy cảm trong in vitro:

Trong in vitro, fluconazol cho thấy tác dụng chống nấm với hầu hết các chủng Candida phổ biến trên lâm sàng (bao gồm C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata cho thấy nhạy cảm trên diện rộng với fluconazol trong khi C. krusei kháng fluconazol.

Trong in vitro, fluconazol cũng cho thấy tác dụng chống lại Cryptococcus neoformans và Cryptococcus gattii cũng như các chủng nấm địa phương như Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum và Paracoccidioides brasiliensis.

Mối quan hệ dược động học/dược lực học

Trong các nghiên cứu ở động vật, có sự tương quan giữa các giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) và hiệu quả chống nấm trong phòng thí nghiệm do các chủng Candidaa spp. Trong các nghiên cứu lâm sàng, gần như có mối quan hệ tuyến tính xấp xỉ 1:1 giữa diện tích dưới đường cong (AUC) và liều của fluconazol. Cũng có mối liên hệ trực tiếp mặc dù không hoàn hảo giữa AUC hoặc liều dùng và một trường hợp nhiễm nấm Candida ở miệng có đáp ứng lâm sàng tích cực và bệnh nhiễm Candida máu đáp ứng kém hơn đối với việc điều trị. Tương tự, ít có khả năng điều trị các trường hợp nhiễm nấm gây ra bởi các chủng nấm có nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) đối với fluconazol cao hơn.

Cơ chế kháng thuốc

Các chủng nấm Candida spp đã phát triển một số cơ chế đề kháng các thuốc chống nấm azol. Các chủng nấm có một hoặc nhiều hơn các cơ chế kháng thuốc đã cho thấy nồng độ ức chế tối thiểu cao (MICs) đối với fluconazol, và do đó làm đảo ngược đến hiệu quả trong thử nghiệm in vivo và trong lâm sàng.

Đã có các báo cáo về bội nhiễm các loài Candida khác ngoài C. albicans, là những loài thường vốn không nhạy cảm với fluconazol (ví dụ Candida krusei). Trong những trường hợp này, có thể cần phải dùng phương pháp điều trị khác thay thế.

Dược động học

Hấp thụ

Sau khi uống, fluconazol được hấp thu tốt. Dùng kèm thức ăn không làm ảnh hưởng đến sự hấp thu đường uống của thuốc. Nồng độ đỉnh trong huyết tương trong lúc đổi xuất hiện sau khi uống thuốc khoảng 0,5 đến 1,5 giờ. Nồng độ thuốc trong huyết tương tỉ lệ thuận với liều dùng. 90% của nồng độ ổn định đạt được vào ngày thứ 4 hoặc vào ngày thứ 5 sau khi dùng thuốc với liều một lần mỗi ngày. Liều đầu tiên (vào ngày thứ nhất) cao gấp đôi liều dùng thông thường hàng ngày sẽ làm cho nồng độ thuốc trong huyết tương đạt đến khoảng 90% nồng độ ở trạng thái ổn định vào ngày thứ 2.

Phân bố

Thể tích phân bố liên quan đến tổng lượng nước trong cơ thể. Thuốc gắn với proterin huyết tương 11-12%.

Fluconazol thấm tốt vào trong tất cả các dịch cơ thể được nghiên cứu. Nồng độ của fluconazol thu được trong đờm và nước bọt tương tự với nồng độ thuốc có trong huyết tương. Ở những bệnh nhân viêm màng não do nấm, nồng độ fluconazol trong dịch não tủy xấp xỉ 80% nồng độ thuốc trong huyết tương.

Nồng độ fluconazol ở da cao hơn so với nồng độ thuốc trong huyết thanh, đạt được ở lớp sừng, tầng biểu bì — hạ bì và các tuyến mồ hôi. Fluconazol tích lũy lại ở trong lớp sừng. Ở liều 50 mg một lần mỗi ngày, nồng độ của fluconazol sau 12 ngày là 73 ugg và 7 ngày sau khi ngừng điều trị là 5,8 pg/g. Khi dùng với liều 150 mg một lần mỗi tuần, nồng độ của fluconazol trong lớp sừng ở ngày thứ 7 là 23,4 kg/g và 7 ngày sau khi dùng liều thứ 2 là 7,1 ug/g.

Nồng độ của fluconazol trong móng tay sau 4 tháng điều trị với liều 150 mg một lần mỗi tuần là 4,05 ug/g ở móng tay khỏe mạnh và 1,8 ug/g ở móng tay bị nhiễm nấm; vẫn có thể xác định được nồng độ fluconazol trong móng tay 6 tháng sau khi ngừng dùng thuốc.

Chuyển hóa sinh học

Fluconazol it được chuyển hóa. Với liều dùng đã được đánh dấu phóng xạ, chỉ 11% được bài xuất ở dạng biển đổi trong nước tiểu. Fluconazol là một chất ức chế vừa phải isozym CYP2C9 và CYP3A4. Fluconazol cũng là một chất ức chế mạnh isozym CYP2C19.

Thải trừ

Thời gian bán thải trong huyết tương của fluconazol xấp xỉ 30 giờ. Thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận với khoảng 80% liều đã dùng dưới dạng không đổi. Tốc độ thải trừ fluconazol tỉ lệ với độ thanh thải của creatinin. Không có bằng chứng về đường đi các chất chuyển hóa.

Thời gian bán thải trong huyết tương dài là cơ sở để dùng thuốc với liều duy nhất cho bệnh nhiễm nấm Candida âm đạo, và liều dùng một lần mỗi ngày và một lần mỗi tuần cho các chỉ định khác.

Dược động học ở những bệnh nhân suy thận

Ở những bệnh nhân với chức năng thận suy giảm nghiêm trọng, (GFR < 20 ml/phút) thời gian bán thải tăng từ 30 lên 98 giờ. Do đó cần phải giảm liều. Fluconazol bị loại bỏ khi thẩm tách máu và ít bị loại bỏ hơn nếu dùng phương pháp thẩm phân phúc mạc. Sau 3 giờ thẩm tách máu, khoảng 50% fluconazol bị loại khỏi tuần hoàn.

Dược động học trong thời kỳ cho con bú

Một nghiên cứu dược động học được tiến hành trên 10 phụ nữ đang trong thời kỳ cho con bú mà trước đó đã ngừng cho con bú tạm thời hoặc kéo dài nhằm đánh giá nồng độ fluconazol trong huyết tương và trong sữa mẹ trong vòng 48 giờ sau khi dùng một liều fluconazol 150 mg Fluconazol được phát hiện trong sữa mẹ với nồng độ trung bình xấp xỉ 98% so với nồng độ đo được trong huyết tương của mẹ. Nồng độ trung bình cao nhất của fluconazol trong sữa mẹ đo được sau 5,2 giờ là 2,61 mg/L. Liêu fluconazol mà trẻ sơ sinh nhận từ sữa mẹ được tính dựa trên nồng độ trung bình cao nhất của fluconazol trong sữa (giả sử lượng tiêu thụ sữa trung bình của trẻ là 150ml/kg thể trọng/ngày) là 0,39 mg/kg thể trọng/ngày, liều này xấp xỉ 40% so với liều khuyến cáo ở trẻ sơ sinh nhỏ hơn 2 tuần tuổi hoặc 13% so với liều khuyến cáo ở trẻ sơ sinh bị nhiễm nấm niêm mạc.

Dược động học ở trẻ em

Sau khi dùng liều 2-8 mg/kg thể trọng fluconazol ở trẻ em từ 9 tháng đến 15 tuổi, AUC là khoảng 38 ng h/ml cho mỗi đơn vị liều là 1 mg/kg thể trọng. Thời gian bán thải trung bình của fluconazol trong huyết tương thay đổi từ 15 – 18 giờ và thể tích phân bố xấp xỉ 880 ml/kg thể trọng sau khi dùng nhiều liều. Thời gian bán thải trong huyết tương cao hơn là 24 giờ khi dùng một liều duy nhất. Ở nhóm tuổi này, thể tích phân bố là khoảng 950 ml/kg thể trọng.

Kinh nghiệm sử dụng fluconazol cho trẻ sơ sinh còn hạn chế ở các nghiên cứu dược động học cho trẻ sinh non. Độ tuổi trung bình khi dùng liều đầu tiên là 24 giờ tuổi (trong khoảng 9-36 giờ tuổi) và trọng lượng trung bình khi mới sinh là 0,9 kg (trong khoảng 0,75 – 1,10 kg) ở 12 trẻ sinh non với thời gian mang thai trung bình khoảng 28 tuần. 7 bệnh nhi đã hoàn thành đợt điều trị; tối đa 5 lần tiêm truyền tĩnh mạch với liều 6 mg/kg thể trọng của fluconazol đã được dùng trong mỗi 72 giờ. Thời gian bán thải trung bình (giờ) khoảng 74 (từ 44 đến 185) trong ngày điều trị đầu tiên, và sau đó giảm dần theo thời gian xuống giá trị trung bình là 53 (trong khoảng 30-131) vào ngày thứ 7 và 47 (trong khoảng 27-68) vào ngày thứ 13. Diện tích dưới đường cong AUC (microgram.h/ml) là 271 (trong khoảng 173-385) trong ngày đầu tiên và tăng lên giá trị trung bình là 490 (nằm trong khoảng 292-734 ) vào ngày thứ 7 và giảm xuống giá trị trung bình là 360 (trong khoảng 167-566) vào ngày thứ 13. Thể tích phân bố (ml/kg) là 1183 (trong khoảng 1070- 1470) vào ngày đầu tiên và tăng theo thời gian tới giá trị trung bình là 1184 (trong khoảng 510-2130) vào ngày thứ 7 và 1328 (trong khoảng 1040-1680) vào ngày thứ 13.

Dược động học ở người cao tuổi

Một nghiên cứu dược động học được tiến hành trên 22 đối tượng, với độ tuổi từ 65 tuổi trở lên điều trị với liều uống duy nhất fluconazol 50 mg. 10 bệnh nhân trong số này đang điều trị đồng thời với các thuốc lợi tiểu. Sau khi dùng thuốc 1,3 giờ, nồng độ lớn nhất Cm là 1,54 ng/ml. Giá trị AUC trung bình là 76,4 ± 20,3 ng h/ml, và thời gian bản thải trung bình cuối cùng là 46,2 giờ. Giá trị các thông số dược động học này cao hơn các giá trị tương ứng thu được ở người tình nguyện nam thanh niên trẻ tuổi và khỏe mạnh. Dùng đồng thời với thuốc lợi tiểu không làm thay đổi đáng kể AUC hoặc nồng độ cao nhất Cmax. Thêm vào đó, độ thanh thải creatinin (74 ml/phút), phần trăm thuốc được tìm thấy không biến đổi trong nước tiểu (0-24 h, 22%) và ước lượng độ thanh thải qua thận của fluconazol (0,124 ml/phút/kg thể trọng) ở người cao tuổi nói chung thường thấp hơn so với ở người tình nguyện trẻ tuổi. Do đó, độ thanh thải của fluconazol ở người già cho thấy có liên quan đến đặc điểm chức năng thận suy giảm ở nhóm tuổi này.