Adalat LA 20mg

Xem thêm

Adalat LA 30 và Adalat LA 60:

Điều trị bệnh mạch vành: Cơn đau thắt ngực ổn định man tỉnh (da BTL gắng sức. 

Điều trị tăng huyết áp.

Adalat LA 20: Điều trị tăng huyết áp.

Cách dùng – liều dùng của thuốc Adalat LA 20mg

Liều lượng (Liều và khoảng cách):

Theo chừng mực có thể, điều trị cần phải được thay đổi tùy theo nhu cầu từng bệnh nhân. Tùy theo bệnh cảnh lâm sàng trong mỗi trường hợp, liều căn bản phải được áp dụng cần dần. Trừ phi được kê toa theo cách khác, huớng dẫn liều lượng sau được áp dụng chờ người lớn:

Adalat LA 30 và Adalat LA 60:

1. Cho bệnh mạch vành: Cơn đau thắt ngực ổn định mạn tính (Cơn đau khi gắng sức): 1 viên Adalat LA 30 uống mỗi ngày một lần (1 x 30mg/ngày). 1 viên Adalat LA 60 uống mỗi ngày một lần (1 x 60 mg/ngày).

2. Cho bệnh nhân tăng huyết áp: 1 viện Adalat LA 30 uống mỗi ngày một lần (1 x 30 mg/ngày). 1 viên Adalat LA 60 uống mỗi ngày một lần (1 x 60 mg/ngày).

Nói chung nên khởi đầu điều trị với liều 30 mg mỗi ngày. Tùy thuộc vào độ trầm trọng của bệnh và sự đảm ứng của bệnh nhân, có thể tăng liều từng giai đoạn lên đến 120mg một lần mỗi ngày.

Adalat LA 20:

Aclalat LA 20 uống mỗi ngày một lần (1 x 20mg/ngày). Nói chung nên khởi đầu điều trị với liều 30 mg mỗi ngày. Có thể cân nhắc với liều khởi đầu 20 mg mỗi ngày khi có chỉ định. Tùy thuộc vào độ trầm trọng của bệnh và sự đáp ứng của bệnh nhân, có thể tăng liều từng giai đoạn lên đến 120mg một lần mỗi ngày.

Việc dùng thuốc cùng Với các chất ức chế CVP 3A4 và cảm ứng CYP3A4 có thể dẫn đến việc khuyến cáo điều chỉnh liều hoặc ngừng sử dụng nifedipine (xe tương tác thuốc và các dạng tương tác khác).

Thời gian sử dụng:

Bác sĩ điều trị sẽ xác định thời gian sử dụng thuốc.

Cách uống thuốc:

Theo nguyên tắc, thuốc được uống nguyên viên với một ít nước, không tùy thuộc vào bữa ăn. Nên tránh uống cùng nước ép quả bưởi.

Thông tin thêm trên những đối tượng đặc biệt:

Trẻ em và thanh thiếu niên

Độ an toàn và hiệu quả của Adalat LA trên tre em dưới 18 tuổi chưa được chứng minh.

Người già

Theo dữ liệu nghiên cứu dược động học của Adalat LA, không cần chỉnh liều ở người già trên 65 tuối.

Bệnh nhân tổn thương gan

Với bệnh nhân có tổn thương chức năng gan, cần theo dõi chặt chẽ và trong những trường hợp nặng cần giảm liều.

Bệnh nhân tổn thương thận

Theo dữ liệu nghiên cứu được động học, không cần chỉnh liều ở người có tổn thương thận.

Không được nhai hay bẻ viên thuốc !

Không dùng thuốc Adalat LA 20mg trong trường hợp sau

Không được sử dụng Adalat LA trong những trường hợp mẫn cảm với nifedipine hay bất cứ thành phần nào của thuốc.

Trong thời gian mang thai và cho con bú.

Trong những trường hợp sốc tim mạch.

Không được dùng phối hợp với rifamicin vì có thể không đạt được nồng độ nifedipine hiệu quả trong huyết tương do hiện tượng cảm ứng enzyme.

Không được dùng Adalat LA ở những bệnh nhân có túi cùng Kock (thủ thuật mở thông hồi tràng sau phẫu thuật cắt bỏ đại trực tràng).

Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc Adalat LA 20mg

Bệnh nhân có huyết áp quá thấp (hạ huyết áp trầm trọng với huyết áp tâm thu thấp hơn 90 mmHg)

Các trường hợp có các biểu hiện suy tim và hẹp động mạch chủ trầm trọng.

Chưa có sữ liệu về an toàn và hiệu quả từ các nghiên cứu có kiểm soát trên phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy tính đa dạng của các tác dụng gây độc cho phôi, nhau và bào thai khi sử dụng trong và sau thời gian tạo cơ quan.

Thông tin hiện nay chưa đầy đủ để loại trừ các tác dụng bất lợi trên trẻ chưa sinh và sơ sinh. Vì vậy bất kỳ sử dụng thuốc trên phụ nữ có thai sau tuần 20 cần một sự đánh giá thận trọng về nguy cơ và lợi ích trên từng cá nhân và chỉ được xem xét nếu tất cả các lựa chọn điều trị khác không được chỉ định hoặc không có hiệu quả.

Cũng phải theo dõi thận trọng huyết áp khi dùng nifedipine với magne sulfate tiêm tĩnh mạch, do có khả năng tụt huyết áp quá mức có thể gây hại cho bà mẹ và thai nhi.

Nên thận trọng khi dùng Adalat LA ở những bệnh nhân có trước hẹp nặng đường tiêu hóa do có thể gây triệu chứng tắc nghẽn. Hiện tượng dị vật dạ dày có thể xảy ra trong trường hợp rất hiếm gặp và có thể phải can thiệp bằng phẫu thuật. Các triệu chứng tắc nghẽn trong trường hợp riêng lẻ đã được mô tả mà không biết bệnh sử rối loạn tiêu hóa.

Khi chụp X-quang với chất cản quang barium, Adalat LA có thể tạo hình ảnh dương tính giả (Vd. Khiếm khuyết đổ đầy có thể lầm với Polyp).

Ở bệnh nhân có tổn thương chức năng gan, cần theo dõi kỹ khi dùng thuốc, và giảm liều trong trường hợp nặng.

Nifedipine chuyển hóa qua hệ thống Cytochrome P450 3A4, những thuốc ức chế hay cảm ứng hệ thống enzyme này vì có thể làm thay đổi chuyển hóa bước 1 hay độ thanh thải của Nifedipine. Vì vậy, các thuốc ức chế hệ thống Cytochrome P450 3A4 có thể dẫn tới sự tăng nồng độ của nifedipine trong huyết tương như:

• Kháng sinh nhóm macrolide (ví dụ: erythromycin).
• Chất chống HIV ức chế protease (ví dụ: ritonavir)
• Azole chống nấm (ví dụ: ketoconazole)
• Thuốc chống trầm cảm nefazodone và fluoxetine
• Quinupristin/dalfopristin
• Acid valproic
• Cimetidine

Khi dùng chung với các thuốc này phải theo dõi huyết áp và nếu cần, phải cân nhắc đến việc giảm liều nifedipine.

Sự tăng liều tới mức tối đa một ngày là 120 mg nifedipine có thể dẫn đến tăng hấp thu 2 mmol natri mỗi ngày. Do vậy nên cân nhắc tới việc kiểm soát lượng natri đưa vào cơ thể bệnh nhân.

Tác dụng không mong muốn khi dùng thuốc Adalat LA 20mg

Thường gặp (≥ 1% đến < 10%)

Đau đầu, phù, giãn mạch, táo bón, mệt mỏi.

Ít gặp (≥ 0.1% đến < 1%)

Phản ứng dị ứng, phù dị ứng/phù mạch (bao gồm cả phù thanh quản), tâm trạng lo âu, rối loạn giấc ngủ, chóng mặt, đau nửa đầu, run, rối loạn thị lực, chứng mạch nhanh, hồi hộp, hạ huyết áp, ngất, xung huyết mũi, chảy máu mũi, đau bụng, đau dạ dày-ruột, buồn nôn, khó tiêu, đầy hơi, khô miệng, tăng nhẹ các men gan, ban đỏ, chuột rút, sưng khớp, đa niệu, tiểu khó, rối loạn cương dương, đau không đặc hiệu, run.

Hiếm gặp (≥ 0.01% đến < 0.1%)

Mày đay, mẩn ngứa, ban đỏ, rối loạn cảm giác, tăng sản lợi.

Rất hiếm ( < 0.01%)

Chứng mất bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, phản ứng phản vệ/ dạng phản vệ, tăng đường huyết, giảm cảm giác, mất ngủ, đau mắt, đau ngực, khó thở, dị vật tiêu hóa, khó nuốt, tắc ruột, loét đường tiêu hóa, nôn, suy cơ vòng dạ dày-thực quản, vàng da, hoại tử biểu bì gây độc, nhạy cảm với ánh sáng, phản ứng dị ứng, ban xuất huyết có thể sờ thấy được, đau khớp, sưng cơ.

Tương tác thuốc và các dạng tương tác khác

Nifedipine được chuyển hóa qua hệ thống Cytochrome P450 3A4, có trong cả niêm mạc ruột và gan. Do đó những thuốc có tác dụng ức chế hoặc cảm ứng hệ thống enzyme này có thể làm thay đổi bước chuyển hóa đầu tiên tại gan (sau khi uống) hoặc độ thanh thải nifedipine.

Nên cân nhắc về mức độ cũng như thời gian tương tác khi sử dụng nifedipine với các thuốc sau:

• Rifampicin
• Kháng sinh nhóm Macrolid
• Chất chống HIV ức chế protease
• Azole chống nấm
• Flouxetin
• Nefazodone
• Quinupristin/ Dalfopristin
• Valproic acid
• Cimetidine
• Cisapride
• Các thuốc chống động kinh cảm ứng hệ thống Cytochrome P450 3A4 như: Phenytoin, carbamazepin và phenobarbitone.

Ảnh hưởng của Nifedipine đến các thuốc khác:

Các thuốc hạ huyết áp: Nifedipine có thể làm tăng khả năng hạ huyết áp ảo của các thuốc chống tăng huyết áp khác khu dùng đồng thời như thuốc lợi tiểu, thuốc chẹn α, thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin1 (AT-1), thuốc chẹn kênh calci khác, thuốc chẹn α-adrenergic, chất ức chế PDES, và α-methyldopa.

Digoxin: Dùng đồng thời nifedipine và digoxin có thể làm giảm độ thanh thải digoxin. Vì vậy làm tăng nồng độ digoxin trong huyết tương. Do đó, nên lưu ý theo dõi triệu chứng quá liều digoxin ở bệnh nhân. Nếu cần, nên giảm liều glycoside theo nồng độ digoxin huyết thanh.

Quinidine: Khi nifedipine được dùng đồng thời với quinidine, người ta nhận thấy trên vài cá thể nồng độ quinidine giảm hoặc sau khi ngừng điều trị nifedipine, nồng độ quinidine tăng cao rõ rệt. Vì vậy, cần theo dõi nồng độ quinidine hay phải điều chỉnh liều  nếu dùng phối hợp hoặc ngưng sử dụng nifedipine. Một số tác giả ghi nhận nồng độ nifedipine trong máu tăng khi dùng phối hợp 2 thuốc trên, trong khi những tác giả khác không nhận thấy có sự thay đổi nào về dược động học của nifedipine. Do đó nên theo dõi huyết áp cẩn thận khi dùng quinidine ở bệnh nhân đang được điều trị nifedipine. Nếu cần nên giảm liều nifedipine.

Tacrolimus: Được chuyển hóa qua hệ thống Cytochrome P450 3A4. Các dữ liệu được công bố gần đây cho rằng có thể phải giảm liều nifedipine khi dùng đồng thời với tacrolimus tùy từng trường hợp. Khi dùng phối hợp cả hai loại thuốc trên nên theo dõi nồng độ tacrolimus trong huyết thanh và giảm liều nifedipine khi cần.

Tương tác thuốc-thức ăn

Nước ép bưởi ức chế hệ thống Cytochrome P450 3A4. Do vậy phải tránh uống nước ép bưởi khi uống nifedipine.

Không có khả năng tương tác thuốc

Khi dùng đồng thời nifedipine với các thuốc sau không gây tương tác thuốc:

• ajmaline
• Aspirin
• Benazepril
• candesartan
• cilexetil
• debrisoquine
• doxazosin
• irbesartan
• omeprazole
• orlistat
• pantoprazole
• rantidine
• rosiglitazone
• talinolol
• triaterene hydrochlothiazide

Các dạng tương tác khác:

Nifedipine có thể làm tăng giả tạo giá trị quang phổ của acid vanillyl-mandelic trong nước tiểu. Tuy nhiên đo bằng phương pháp HPLC không bị ảnh hưởng.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có thai:

Chống chỉ định dùng nifedipine ở phụ nữ có thai trước 20 tuần. Hiện nay chưa có các nghiên cứu đầy đủ và kiểm chứng tốt được thực hiện trên phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật đã chứng minh nifedipine gây ra độc tính phôi thai, bào thai và sinh quái thai.

Phụ nữ cho con bú:

Nifedipine được bài tiết vào trong sữa mẹ. Vì chưa có kinh nghiệm về tác dụng có thể có của thuốc trên trẻ nhỏ, việc trước tiên nên ngừng cho con bú nếu cần phải điều trị với nifedipine trong thời gian cho con bú.

Thụ tinh trong ống nghiệm:

Trong trường hợp thụ tinh trong ống nghiệm riêng lẻ, các chất kháng calci như nifedipine gây ra những biến đổi về sinh hóa có thể hồi phục  ở phần đầu của tinh trùng có thể làm suy giảm chức năng tinh trùng. Ở những người đàn ông muốn có con bằng phương pháp thụ tinh nhân tạo nhưng thất bại nhiều lần, và khi không tìm được một lý do nào khác, chất kháng calci như nifedipine có thể được xem như là một nguyên nhân.

Ảnh hưởng của thuốc tới khả năng lái xe và vận hành máy móc

Phản ứng đối với thuốc thay đổi tùy theo từng bệnh nhân, có thể làm giảm khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc. Điều này đặc biệt xảy ra khi bắt đầu điều trị, thay đổi thuốc và khi uống rượu kèm theo.

Quá liều và cách xử trí

Triệu chứng

trong trường hợp ngộ độc nifedipine nặng, người ta quan sắt thấy có các triệu chứng sau: Rối loạn tri giác có thể đưa đến hôn mê, tụt huyết áp, rối loạn nhịp tim nhanh/chậm, tăng đường huyết, toan chuyển hoá, giảm oxy, sốc đo tim kèm phủ phổi.

Xử trí quá liều ở người

Ưu tiên hàng đầu là loại bỏ hoạt chất và hồi phụcôn định các bệnh lý tim mạch.
Cần phải loại bỏ thuốc cảng hoản toàn cảng tốt, gồm cả ở ruột non, để tránh tình trạng hấp thu hoạt chất tiếp tục sau đó.

Lợi ích của việc rửa dạ dày chưa được khẳng định.

1. Xem xét sử dụng than hoạttính (50g cho ngườitrưởng thành, 1g/kg cho trẻ em) nếu bệnh nhân nhập viện trong vòng 1 giờ sau khi uỗng một lượng thuôc có thê gây độc.
   Mặc dù có vẻ hợp lý khi giả định rằng việc dùng than hoạt tỉnh muộn có thể hữu ích đối với các chế phẩm phóng thích kéo dai (Sustained Release, Modified Release). nhưng vẫn không có bằng chứng nào hỗ trợ cho điều này.
2. Cân nhắc lựa chọn khác là rửa dạ dày ở người trưởng thành trong vòng | gid sau khi uỗng quá liều thuốc có khả năng đe dọa tính mạng.
3. Xem xét sử dụng thêm liều than hoạt tỉnh mỗi 4giờ nếu đã uống một lượng đáng kể trên lâm sàng thuốc dạng phóng thích kéo dài, cùng với một liều thuốc nhuận tràng thâm thấu (vi dy sorbitol, lactulose hoc magnesium sulfat).
4. Bệnh nhân không có triệu chứng nên được theo dõi trong ít nhất 4 giờ sau khi uống thuốc và trong 12 giờ néu uống thuốc dang phóng thích kéo dài.

Thẩm tách máu không có tác dụng, vì nifedipine không thể thẩm phân. nhưng truyền huyết tương thay thế (thuốc gắn kết nhiều với protein huyết tương, thể tích phân bổ tương đổi thấp) có thể thích hợp.

Triệu chứng chậm nhịp tim có thể được điều trị bằng atropine, thuốc giống giao cảm beta (β-sympathomimetic), hoặc đặt máy tạo nhip tạm thời nếu cần.

Hạ huyết áp do hậu quả của shock đo tim và giãn động mạch có thê được điều trị bằng calci (10-20 ml dung dich calci gluconate 10% tiêm tĩnh mạch chậm trên 5-10phút). Nếu chưa đủ hiệu quả, có thể tiếp tục điều trị, đồng thời theo dõi ECG. Nếu không nâng được huyết ap bằng calci, có thể dùng thêm các thuốc giống giao cảm gây co mạch như dopamine hoặc noradrenaline. Liều lượng sử dụng các loại thuốc trên tùy theo đáp ứng của bệnh nhân.

Cần thận trọng khi truyền dịch thêm do quá tải đối với tim gây nguy hiểm.

Hạn dùng và bảo quản Adalat LA 20mg

Điều kiện bão quản

Trong Adalat LA, thuốc được chứa trong một vỏ bọc không bị hấp thu làm cho thuốc được phóng thích từ từ vào cơ thể để hấp thu. Khi quá trình này hoàn tất, viên thuốc rỗng được thải ra khỏi cơ thể và có thể  để ý thấy trong phân.

Hoạt chất chứa trong viên thuốc Adalat LA nhạy cảm với ánh sáng được bảo vệ tránh ánh sáng bên trong và bên ngoài bao bì.

Không được để thuốc nơi ẩm và phải uống ngay sau khi lấy thuộc ra khỏi vỉ.

Không bảo quản ở nhiệt độ trên 30°C.

Nguồn gốc, xuất xứ Adalat LA 20mg

Sản xuất bởi: Bayer Pharma AG

D-51368 Leverkusen, CHLB Đức

Nhà đăng ký: Bayer South East Asia Pte., Ltd, Singapore

Dược lực học

Nhóm dược lý điều trị: thuốc chẹn kênh calci chọn lọc tác dụng tác dụng chủ yếu trên mạch máu, các dẫn xuất dihydropyridine, mã ATC: C08CA05.

Nifedipine là một chất đối kháng calci thuộc nhóm 1,4-dihydropyridine. Các thuốc đối kháng calci làm giảm dòng ion calci đi qua màng vào trong tế bào thông qua kênh calci chậm. Nifedipine đặc biệt tác dụng lên tế bào cơ tim và tế bào cơ trơn của động mạch vành và các mạch máu đối kháng ngoại biên dẫn đến dãn mạch. Trong thực tế, ở các mức liều điều trị, nifedipine không có ảnh hưởng trực tiếp đến cơ tim.

Tác dụng chính của nifedipine là giãn cơ trơn động mạch, bao gồm cả tuần hoàn mạch vành và ngoại vi.

Viên nén Adalat LA được bào chế để có thể đạt được sự phóng thích có kiểm soát nifedipine ở mức đủ để đạt được hiệu quả sử dụng lâm sàng với liều uống thuốc một lần mỗi ngày. Adalat LA uống một lần mỗi ngày có tác dụng kiểm soát sự tăng huyết áp trong 24 giờ.

Uống Adalat retard hai lần mỗi ngày có tác dụng kiểm soát tăng huyết áp trong 24 giờ. Adalat retard làm giảm huyết áp theo tỉ lệ liên quan trực tiếp với nồng độ ban đầu của thuốc.

Trong tăng huyết áp, tác dụng chính của nifedipine là gây giãn mạch ngoại vi và do đó làm giảm sức cản ngoại vi. Nifedipine có thể làm giảm huyết áp theo tỉ lệ với nồng độ ban đầu của thuốc. Ở những người huyết áp bình thường, nifedipine ít hoặc không có tác dụng trên huyết áp.

Trong cơn đau thắt ngực, nifedipine giảm sức cản của mạch máu ngoại biên và động mạch vành, dẫn đến sự gia tăng dòng/lưu lượng đến máu mạch vành, cung lượng tim và thể tích nhát bóp, trong khi giảm hậu gánh. Ngoài ra, nifedipine làm giãn vừa phải cả hai loại động mạch vành bình thường và bị xơ vữa, do đó bảo vệ tim chống co thắt động mạch vành và cải thiện sự tưới máu cho cơ tim bị thiếu máu cục bộ. Nifedipine làm giảm tần suất các cơn đau thắt ngực và các thay đổi trên ECG do thiếu máu cục bộ bất kể sự góp phần có liên quan của co thắt động mạch vành hay xơ vữa động mạch.

Ở tim, nifedipine làm giãn động mạch vành, đặc biệt ở các mạch máu có độ dẫn lớn, ngay cả ở phần thành mạch tự do/ không bị ảnh hưởng của những vùng bị hẹp động mạch bán phần. Hơn nữa nifedipine còn làm giảm trương lực cơ trơn động mạch vành và ngăn ngừa sự co thắt mạch. Kết quả sau cùng là làm tăng lưu lượng máu sau chỗ hẹp và tăng cung cấp oxy. Đồng thời, nifedipine giảm nhu cầu tiêu thụ oxy của cơ tim do giảm kháng lực ngoại biên (giảm hậu tải/ hậu gánh). Khi dùng dài hạn, nifedipine cũng có thể ngăn ngừa sự hình thành các tổn thương xơ vữa mới trong động mạch vành.

Nifedipine làm giảm trương lực cơ trơn tiểu động mạch, do đó giảm kháng lực ngoại biên và giảm huyết áp. Khi bắt đầu điều trị nifedipine, có thể có phản xạ tăng nhịp tim thoáng qua và làm tăng cung lượng tim. Tuy nhiên sự gia tăng này không đủ bù trừ cho tình trạng giãn mạch. Hơn nữa, nifedipine tăng sự bài tiết muối và nước khi dùng ngắn hạn và cả lâu dài. Tác dụng hạ huyết áp của nifedipine đặc biệt tăng đáng kể/ rõ rệt ở các bệnh nhân tăng huyết áp.

Trong một nghiên cứu tiến cứu, ngẫu nhiên, mù đôi, và đa quốc gia bao gồm 6321 bệnh nhân tăng huyết áp có thêm ít nhất một yếu tố nguy cơ được theo dõi trên 3 đến 4,8 năm, Adalat LA cho thấy giảm các biến cố về tim mạch và mạch máu não có thể so sánh với điều trị phối hợp các thuốc lợi tiểu chuẩn.

Trong nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược và đa trung tâm ACTION theo dõi đến 5 năm bao gồm 7665 bệnh nhân mắc chứng đau thắt ngực ổn định qua điều trị chuẩn trong thực hành tốt nhất, hiệu quả kết cục lâm sàng của Adalat LA so với giả dược đã được khảo sát.

Tiêu chí đánh giá chính yếu về hiệu quả điều trị (tỉ lệ chết phối hợp bởi bất kỳ nguyên nhân nào, nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực dai dẳng, suy tim mới, đột quỵ gây tàn tật, tái phân bố mạch ngoại biên) không khác biệt giữa nhóm bệnh nhân được chỉ định Adalat LA (n=3825) và bệnh nhân sử dụng giả dược (n=3840) (P=0,54).

Trong một phân tích phân nhóm được xác định trước gồm 3997 bệnh nhân mắc cơn đau thắt ngực có tăng huyết áp lúc ban đầu, sử dụng Adalat LA dẫn đến giảm có ý nghĩa 13% tiêu chí chính về hiệu quả điều trị.

Adalat LA đã được chứng minh là an toàn vì tiêu chí đánh giá chính về an toàn (tỉ lệ chết phối hợp bởi bất kỳ nguyên nhân nào, nhồi máu cơ tim và đột quỵ gây tàn tật) tương tự ở cả hai nhóm điều trị (P=0,86).

Adalat LA có hiệu quả rõ ràng trên 2 trong 3 tiêu chí phụ được xác định trước. Tỉ lệ phối hợp tử vong, các biến cố tim mạch chính, sự tái phân bố mạch và chụp X quang mạch vành giảm đi 11% (P=0,0012), lý do chính là sự giảm rõ nhu cầu chụp X quang mạch vành. Nhóm sử dụng nifedipine có ít hơn 150 biến cố đầu tiên là chụp X quang mạch vành so với nhóm dùng giả dược. Các biến cố về mạch máu giảm 9% (P=0,027), lý do chính là giảm nhu cầu can thiệp mạch vành qua da và phẫu thuật bắc cầu. Tóm lại, có ít hơn 89 thủ thuật là các biến cố đầu tiên trong nhóm nifedipine so với giả dược.

Kết quả của tiêu chí phụ thứ 3 là biến cố mạch máu lớn không có sự khác nhau giữa 2 nhóm điều trị (P=0,26).

Trong hội chứng Raynaud, nifedipine có thể ngăn ngừa hoặc làm giảm tình trạng co thắt mạch ở đầu chi.

Đối tượng bệnh nhi

Hiện có rất ít thông tin về nifedipine với các dạng bào chế và liều lượng khác nhau cho cả tăng huyết áp cấp tính lẫn tăng huyết áp mạn tính so sánh với các thuốc hạ huyết áp khác. Hiệu quả chống tăng huyết áp của nifedipine đã được chứng minh nhưng liều khuyến cáo, và dữ liệu tính an toàn khi dùng kéo dài và hiệu quả trên hệ tim mạch vẫn chưa được nghiên cứu/ thiết lập. Chưa có dạng bào chế cho bệnh nhi.

Dược động học

Viên Adalat LA được sản xuất nhằm cung cấp nifedipine ở tỉ lệ xấp xỉ không đổi trong 24 giờ. Nifedipine được phóng thích từ viên thuốc bắt đầu ở tốc độ từ mức zero qua quá trình hút-đẩy thẩm thấu, được kiểm soát qua màng. Đặc tính dược động học của dạng bào chế này được đặc trưng bởi sự dao động giữa đỉnh-đáy thấp. Nồng độ thuốc trong huyết tương từ 0-24 giờ so với thời gian ở trạng thái ổn định là không thay đổi (plateau-like) làm cho viên nén Adalat LA phù hợp để uống một lần trong ngày. Tốc độ phóng thích thuốc không phụ thuộc độ pH hoặc nhu động ruột. Khi nuốt, các thành phần trơ về mặt sinh học của viên thuốc vẫn còn nguyên trong thời gian vận chuyển trong đường tiêu hóa và sẽ được thải vào/ loại bỏ trong phân dưới dạng vỏ bọc không hòa tan.

Hấp thu

Sau khi uống, nifedipine ngay lập tức được hấp thu gần như hoàn toàn. Nifedipine được “chuyển hóa lần đầu” ở gan. Kết quả là, sinh khả dụng toàn thân của nifedipine phóng thích nhanh sau khi uống là 45-70%, tác dụng chậm là khoảng 45-56%. Nồng độ đỉnh trong huyết tương và huyết thanh đạt được 15 phút sau khi uống nifedipine dạng dung dịch, vào khoảng 1,5 đến 4,2 giờ đối với Adalat retard và 30-85 phút sau khi uống đối với các dạng không phải bào chế giải phóng kéo dài.

Sử dụng thuốc đồng thời với thức ăn sẽ làm chậm nhưng không làm giảm sự hấp thu.
2 viên nang nifedipine 5mg đã được chứng minh tương đương sinh khả dụng với 1 viên nang nifedipine 10mg.

Sinh khả dụng ở trạng thái ổn định của viên nén Adalat LA vào khoảng 68-86% so với viên nang nifedipine. Thức ăn làm thay đổi nhẹ mức độ hấp thu ban đầu nhưng không làm ảnh hưởng đến mức độ khả dụng của thuốc.

Sau khi uống liều đầu tiên Adalat LA, nồng độ thuốc trong huyết tương tăng với tốc độ có kiểm soát và đạt tới trạng thái ổn định khoảng 6 đến 12 giờ. Những ngày dùng các liều thuốc tiếp theo, nồng độ thuốc trong huyết tương tương đối hằng định ở mức này được duy trì với dao động đỉnh-đáy thấp nhất trong 24 giờ dùng thuốc (0,9-1,2 ng/mL).

Bảng 1 chỉ ra nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương (Cmax) và thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương tương ứng (Tmax) của viên nang 10mg/viên nén LA.

Phân bố

Có khoảng 95%-98% nifedipine được gắn kết với protein huyết tương (albumin). Đối với nifedipine, thể tích phân bố trung bình Vss khoảng từ 0,77-1,12 L/kg. Thời gian bán thải của nifedipine sau khi tiêm/truyền tĩnh mạch được xác định là vào khoảng 5 đến 6 phút.

Sinh chuyển hóa

Sau khi uống, nifedipine được chuyển hoá ở thành ruột non và trong gan, chủ yếu qua quá trình oxy hoá. Các chất chuyển hoá của nó không có hoạt tính dược lực học.
Nifedipine được bài xuất chủ yếu qua thận dưới dạng chất chuyển hoá và có khoảng 5-15% được bài xuất qua mật vào trong phân. Thành phần không chuyển hoá được tìm thấy với lượng rất nhỏ/ ở dạng vết (dưới 0,1%) trong nước tiểu.

Thải trừ

Cả chất chuyển hóa M1 và dạng không chuyển hóa đều không thải trừ qua thận, với mức không đáng kể (dưới 0,1% liều). Các chất chuyển hóa phân cực M2 và M3 được tìm thấy trong nước tiểu ở mức xấp xỉ 50% liều (một phần dưới dạng liên hợp), phần lớn thải trừ trong vòng 24 giờ. Phần còn lại được thải trừ qua phân.

Thời gian bán thải cuối cùng là từ 1,7 đến 3,4 giờ ở các dạng bào chế quy ước (nifedipine viên nang).

Thời gian bán thải vào khoảng 6-11 giờ (Adalat retard) do quá trình hấp thu bị chậm lại.

Không có hiện tượng tích luỹ thuốc sau khi sử dụng liều uống thông thường trong điều trị kéo dài.

Thời gian bán thải cuối cùng của Adalat LA không thể hiện một tham số có ý nghĩa vì nồng độ ổn định trong huyết tương được duy trì trong thời gian phóng thích từ viên thuốc và hấp thu. Sau khi phóng thích và hấp thu liều cuối cùng, nồng độ thuốc trong huyết tương cuối cùng sẽ giảm xuống với thời gian bán thải như đối với dạng bào chế quy ước. Không có sự tích luỹ thuốc sau một thời gian dài sử dụng thuốc ở liều dùng thông thường được báo cáo.

Trong những trường hợp chức năng thận bị tổn thương/ suy chức năng thận, không có thay đổi đáng kể nào được phát hiện so với người tình nguyện khỏe mạnh.

Đặc điểm ở một số đối tượng bệnh nhân

Không có sự khác biệt có ý nghĩa về dược động học của nifedipine giữa các đối tượng khỏe mạnh và các đối tượng có suy thận. Do đó, không cần thiết điều chỉnh liều ở những bệnh nhân này.

Trong các trường hợp suy chức năng gan, có sự kéo dài đáng kể/ rõ rệt thời gian bán thải và giảm độ thanh thải toàn phần. Có thể cần phải giảm liều dùng, khi thích hợp (xem “Cảnh báo”). Do thời gian tác dụng của dạng bào chế, không nên sử dụng Adalat LA ở những bệnh nhân này.

Trong một nghiên cứu so sánh dược động học của nifedipine ở bệnh nhân tổn thương gan nhẹ (Child Pugh A) hoặc vừa (Child Pugh B) với những bệnh nhân có chức năng gan bình thường, thì độ thanh thải qua đường uống của nifedipine giảm trung bình đến 48% (Child Pugh A) và 72% (Child Pugh B). Kết quả là AUC và Cmax của nifedipine tăng trung bình tương ứng đến 93% và 64% (Child Pugh A) và đến 253% và 171% (Child Pugh B) so với nhóm bệnh nhân chức năng gan bình thường. Dược động học của nifedipine ở nhóm bệnh nhân tổn thương gan nặng chưa được nghiên cứu (xem “Cảnh báo”).

Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng

Các dữ liệu nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy không có nguy hại đặc biệt nào đối với con người dựa trên các nghiên cứu quy ước khả năng gây độc tính, độc gen và sinh ung thư khi dùng liều đơn hoặc liều lặp lại.

Người ta nhận thấy nifedipine có khả năng gây quái thai trên các chuột lớn, chuột nhỏ và thỏ, bao gồm các bất thường ngón tay chân, dị tật các chi, hở hàm ếch, hở xương ức và các dị tật ở xương sườn.

Các bất thường ở ngón và dị tật ở chi có thể là do rối loạn tưới máu tử cung, nhưng đồng thời cũng quan sát thấy ở những động vật sử dụng nifedipine đơn độc ở thời kỳ cuối của giai đoạn hình thành tổ chức.

Sử dụng nifedipine có thể liên quan tới các tác hại nhiễm độc khác nhau của phôi thai, nhau thai và thai nhi, bao gồm suy bào thai (ở loài chuột và thỏ), hiện tượng nhỏ lại của nhau thai và màng đệm (ở khỉ), gây chết phôi thai và bào thai (ở loài chuột và thỏ) và kéo dài thời gian mang thai/ giảm khả năng sống sót sơ sinh (ở chuột, chưa đánh giá ở các loài khác). Tất cả các liều gây độc cho phôi thai, hay bào thai, sinh quái thai ở động vật đều gây độc cho con mẹ và cao gấp nhiều lần so với liều khuyên dùng ở người (xem phần “Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú”).

Sau khi dùng nifedipine qua đường tiêm tĩnh mạch và uống cho các loài động vật khác nhau, giá trị LD50(mg/kg) thu được như trong bảng 2.

Trong các nghiên cứu độc tính bán cấp và bán trường diễn trên chuột và chó, nifedipine được dung nạp mà không có bất cứ tổn thương  nào ở liều uống lên đến 50 mg/kg (chuột) và 100 mg/kg (chó) trong khoảng thời gian lần lượt là mười ba và bốn tuần. Sau khi tiêm tĩnh mạch ở chó, mức dung nạp lên đến 0,1 mg/kg nifedipine trong sáu ngày mà không có tổn thương nào. Ở chuột, mức dung nạp tiêm tĩnh mạch hàng ngày là 2,5 mg/kg nifedipine trong khoảng thời gian ba tuần mà không có tổn thương nào.

Trong các nghiên cứu độc tính mạn ở chó với điều trị kéo dài đến một năm, nifedipine được dung nạp không có tổn thương nào ở liều uống lên đến và kể cả 100 mg/kg. Ở chuột, tác dụng độc xảy ra ở nồng độ trên 100 ppm trong thức ăn (khoảng 5-7 mg/kg khối lượng cơ thể).

Trong một nghiên cứu gây ung thư ở chuột (hai năm), không có bằng chứng về tác dụng gây ung thư của nifedipine.

Độc tính trên cơ quan sinh sản

Người ta nhận thấy nifedipine có khả năng gây quái thai trên chuột cống, chuột nhắt và thỏ, bao gồm các bất thường ở ngón, dị dạng các chi, hở hàm ếch, hở xương ức và các dị dạng ở xương sườn.

Những dị dạng tứ chi và bất thường ngón thường có thể là do rối loạn/ tổn thương tưới máu tử cung, nhưng đồng thời cũng quan sát thấy trên những động vật được điều trị nifedipine đơn độc sau khi kết thúc giai đoạn hình thành tổ chức/ cơ quan.

Sử dụng nifedipine có thể liên quan tới các tác hại nhiễm độc khác nhau của phôi thai, nhau thai và thai nhi, bao gồm cả tình trạng bào thai bị còi cọc/ suy bào thai (trên chuột cống, chuột nhắt và thỏ), hiện tượng nhau thai nhỏ và lớp nhung mao màng đệm (ở khỉ) kém phát triển, gây chết phôi thai và bào thai (chuột cống, chuột nhắt và thỏ) và kéo dài thời gian mang thai/ giảm khả năng sống còn ở thời kỳ sơ sinh (chuột cống, chưa đánh giá được ở các loài khác). Tất cả các liều gây độc cho phôi thai, và bào thai, sinh quái thai ở động vật đều là liều gây độc đối với con mẹ và cao hơn gấp nhiều lần so với liều tối đa khuyên dùng ở người.