Lousartan

Xem thêm

Lousartan được chỉ định để điều trị tăng huyết áp nguyên phát ở những bệnh nhân mà huyết áp không được kiểm soát thỏa đáng bằng losartan hoặc Hydroclorothiazid đơn độc.

Cách dùng – liều dùng của thuốc Lousartan

Có thể sử dụng Lousartan cùng với các thuốc chống tăng huyết áp khác.

Nên uống cả viên Lousartan trong hoặc ngoài bữa ăn.

Tăng huyết áp: 

Không nên sử dụng losartan và Hydroclorothiazid như liệu pháp điều trị ban đầu, chỉ sử dụng cho những bệnh nhân mà huyết áp không được kiểm soát thỏa đáng bằng losartan hoặc Hydroclorothiazid đơn độc.

Khuyến cáo dò liều lượng với từng thành phần (Losartan và Hydroclorothiazid ). Khi thích hợp trên lâm sàng, có thể cân nhắc chuyển từ đơn liệu pháp sang sử dụng dạng thuốc phối hợp ở những bệnh nhân mà huyết áp chưa được kiểm soát thỏa đáng.

Liều duy trì thông thường là 1 viên Lousartan 50mg/12.5mg (Losartan 50mg/HCTZ 12.5mg), ngày 1 lần. Với bệnh nhân không đáp ứng thỏa đáng với Lousartan 50mg/12.5mg, có thể tăng liều lên 1 viên Lousartan 100mg/25mg (Losartan 100mg/HCTZ 25mg), ngày 1 lần.

Liều dùng tối đa là 1 viên Lousartan 100mg/25mg, ngày 1 lần. Thông thường, tác dụng chống tăng huyết áp của thuốc đạt được trong vòng 3 đến 4 tuần sau khi bắt đầu điều trị. Viên Lousartan 100/12.5 (Losartan 100mg/HCTZ 12.5mg) dành hiệu chỉnh liều cho những bệnh nhân cần phải kiểm soát thêm huyết áp.

Sử dụng cho bệnh nhân suy thận và thẩm phân máu:

Không cần hiệu chỉnh liều ban đầu cho bệnh nhân suy thận mức độ trung bình (độ thanh thải creatinin từ 30-50 ml/phút). Không khuyến cáo sử dụng viên nén losartan và Hydroclorothiazid cho bệnh nhân thẩm phân máu.

Không được sử dụng viên nén Losartan/HCTZ cho bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút) (Xem mục chống chỉ định)

Sử dụng cho bệnh nhân bị suy giảm thể tích nội mạch:

Cần điều chỉnh lại thể tích và/hoặc tình trạng mất natri trước khi sử dụng viên nén Losartan/HCTZ.

Sử dụng cho bệnh nhân cao tuổi:

Thông thường, không cần hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân cao tuổi.

Sử dụng cho trẻ em và thiếu niên (< 18 tuổi):

Chưa có kinh nghiệm sử dụng thuốc trên đối tượng bệnh nhân là trẻ em và thiếu niên. Do đó, không nên dùng Losartan/HCTZ cho trẻ em và thiếu niên.

Không dùng thuốc Lousartan trong trường hợp sau

– Quá mẫn với losartan, các chất dẫn sulphonamid (như Hydroclorothiazid ) hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

– Hạ kali huyết hoặc tăng calci huyết kháng trị.

– Suy gan nặng, ứ mật và tắc nghẽn đường mật.

– Hạ natri huyết dai dẳng.

– Tăng acid uric máu/gút có biểu hiện triệu chứng.

– 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ (Xem mục Những cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi sử dụng và Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú)

– Suy thận nặng (độ thanh thải < 30ml/phút).

– Vô niệu.

– Chống chỉ định dùng đồng thời với aliskiren ở bệnh nhân đái thái đường.

Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc Lousartan

– Losartan

+ Phù mạch: Bệnh nhân có tiền sử phù mạch (sưng mặt, môi, họng và/hoặc lưỡi) cần được giám sát chặt chẽ (Xem mục Tác dụng không mong muốn)

+ Tụt huyết áp và giảm thể tích nội mạch: Tụt huyết áp triệu chứng, đặc biệt là sau khi sử dụng liều đầu tiên, có thể xảy ra ở bệnh nhân giảm thể tích và/hoặc mất natri do sử dụng thuốc lợi tiểu mạnh, áp dụng chế độ ăn hạn chế muối, tiêu chảy và nôn. Cần kiểm soát các tình trạng này trước khi sử dụng viên nén Lousartan (Xem mục Liều lượng và cách dùng và mục Chống chỉ định)

+ Mất cân bằng điện giải: Mất cân bằng điện giải hay gặp ở bệnh nhân suy thận, có hoặc không kèm theo đái tháo đường và cần phải lưu ý. Do đó, cần giám sát chặt chẽ nồng độ kali trong huyết tương và độ thanh thải creatinin; đặc biệt là ở bệnh nhân suy tim và có độ thanh thải creatinin từ 30-50ml/ phút. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời với các thuốc lợi tiểu giữ kali, các thuốc bổ sung kali và các chất thay thế muốn có chứa kali cùng với losartan/hydroclorothiazid (Xem mục Tương tác với thuốc khác và các dạng tương tác khác)

+ Suy gan: Dữ liệu dược động học cho thấy nồng độ losartan trong huyết tương tăng lên rõ rệt ở bệnh nhân xơ gan, cần thận trọng khi sử dụng Lousartan cho bệnh nhân có tiền sử suy gan mức độ nhẹ đến trung bình. Chưa có kinh nghiệm về việc sử dụng losartan cho bệnh nhân suy gan nặng. Do đó, chống chỉ định Lousartan cho bệnh nhân suy gan nặng (Xem mục Liều lượng và cách dùng, Chống chỉ định và Dược động học)

+ Suy thận: Do hệ quả của tác dụng ức chế renin-angiotensin-aldosteron, tình trạng thay đổi chức năng thận, kể cả suy thận đã được ghi nhận (Đặc biệt là ở những bệnh nhân mà chức năng thận phụ thuộc hệ renin-angiotensin-aldosteron như bệnh nhân suy tim nặng hoặc bị rối loạn chức năng thận từ trước). Tương tự như khi sử dụng các thuốc khác tác động lên hệ renin-angiotensin-aldosteron, tình trạng tăng ure máu và creatinin huyết thanh cũng đã được ghi nhận ở bệnh nhân hẹp động mạch thận hai bên hoặc hẹp động mạch thận trên thận độc nhất; những thay đổi chức năng thận này có thể hồi phục khi ngừng điều trị. Cần thận trọng khi sử dụng losartan cho bệnh nhân hẹp động mạch thận hai bên hoặc hẹp động mạch thận trên thận độc nhất.

+ Ghép thận: Chưa có kinh nghiệm điều trị cho bệnh nhân vừa ghép thận.

+Cường aldosteron nguyên phát: Bệnh nhân cường aldosteron nguyên phát thường không đáp ứng với các thuốc chống tăng huyết áp tác dụng thông qua ức chế hệ renin-angiotensin. Do đó, không khuyến cáo sử dụng viên nén Lousartan cho những bệnh nhân này.

+ Bệnh mạch vành và bệnh mạch não: Giống như bất kỳ thuốc chống tăng huyết áp nào, tình trạng giảm huyết áp quá mức ở bệnh nhân mắc bệnh tim và bệnh mạch máu não do thiếu máu cục bộ có thể dẫn đến nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ.

+ Suy tim: Tương tự như khi sử dụng các thuốc khác tác dụng trên hệ renin-angiotensin, bệnh nhân suy tim có hoặc không kèm theo suy thận có thể có nguy cơ tụt huyết áp nặng và suy thận (thường cấp tính)

+ Hẹp động mạch chủ van hai lá, bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn: Tương tự như các thuốc giãn mạch khác, cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng Lousartan cho bệnh nhân bị hẹp động mạch chủ và van hai lá hoặc mắc bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn.

+ Yếu tố chủng tộc: Tương tự như các thuốc ức chế men chuyển angiotensin khác, losartan và các thuốc đối kháng angiotensin có hiệu quả hạ huyết áp ở bệnh nhân da đen kém hơn so với các nhóm bệnh nhân khác, có thể là do đa số bênh nhân da đen tăng huyết áp có lượng renin thấp hơn.

+ Thai kỳ: Không nên sử dụng các thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II (ARA) trong thai kỳ. Trừ khi việc tiếp tục sử dụng ARA được cân nhắc là cần thiết, bệnh nhân dự định mang thai cần chuyển sang sử dụng các thuốc chống tăng huyết áp khác đã được chứng minh là an toàn khi sử dụng trong thai kỳ. Khi bệnh nhân được xác định là mang thai, phải ngừng sử dụng ARA ngay lập tức, và nếu thích hợp nên bắt đầu dùng thuốc thay thế (Xem mục Chống chỉ định và Sử dụng thuốc ở phụ nữ có thai và cho con bú)

– Hydroclorothiazid:

+ Tụt huyết áp mất cân bằng nước/ điện giải: Giống như tất cả các thuốc chống tăng huyết áp khác, tình trạng tụt huyết áp triệu chứng có thể xảy ra ở một số bệnh nhân. Cần theo dõi các dấu hiệu mất cân bằng nước hoặc điện giải của bệnh nhân trên lâm sàng như mất dịch, hạ natri máu, nhiễm kiềm giảm clor huyết, giảm magnesi huyết hoặc giảm kali huyết có thể xảy ra trong các đợt tiêu chảy hoặc nôn. Cần định kỳ kiểm tra nồng độ các chất điện giải trong huyết thanh sau những khoảng thời gian thích hợp ở những bệnh nhân này. Tình trạng giảm natri huyết do máu bị pha loãng có thể xảy ra ở bệnh nhân bị phù vào lúc thời tiết nóng bức.

+ Ảnh hưởng đến chuyển hóa và nội tiết: Sử dụng thuốc lợi tiểu thiazid có thể làm giảm dung nạp glucose. Cần hiệu chỉnh liều của các thuốc chống đái tháo đường kể cả insulin (Xem mục Tương tác với thuốc khác và các dạng tương tác khác). Tình trạng đái tháo đường tiềm ẩn có thể chuyển sang biểu hiện trong khi điều trị bằng thiazid. Các thiazid có thể làm giảm đào thải calci qua nước tiểu và làm tăng nhẹ nồng độ calci huyết thanh theo từng đợt. Tăng calci máu rõ rệt có thể là biểu hiện của tình trạng cường tuyến cận giáp ấn. Nên ngừng sử dụng thiazid trước khi tiến hành các xét nghiệm chức năng tuyến cận giáp. Tình trạng tăng nồng độ cholesterol và triglyeerid có thể có liên quan đến việc sử dụng thuốc lợi tiểu thiazid. Thiazid có thể thúc đẩy tình trạng tăng acid uric máu và/hoặc gút ở một số bệnh nhân. Do losartan làm giảm acid uric, sử dụng losartan phối hợp với hydroclorothiazid làm giảm tình trạng tăng acid uric máu do thuốc lợi tiểu.

+ Suy gan: Cần thận trọng khi sử dụng các thiazid cho bệnh nhân suy gan hoặc mắc bệnh gan tiến triển do thuốc có thể gây ứ mật trong gan và do những thay đổi về cân bằng nước và điện giải có thể dẫn đến hôn mê gan. Chống chỉ định Lousartan cho bệnh nhân suy gan nặng (Xem mục Chống chỉ định và mục Đặc tính dược động học)

+ Các phản ứng khác: ở bệnh nhân sử dụng thiazid, có thể xảy ra các phản ứng quá mẫn dù bệnh nhân có hay không có tiền sử dị ứng hoặc hen phế quản. Tình trạng nặng thêm hoặc hoạt hóa lupus ban đỏ hệ thống đã được ghi nhận khi sử dụng thiazid.

+ Tá dược: Thành phần viên nén Lousartan có chức lactose. bệnh nhân mắc các bệnh hiếm gặp không được dung nạp galactose, thiếu men Lapp-lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên sử dụng thuốc này.

Tác dụng không mong muốn khi dùng thuốc Lousartan

Các tác dụng bất lợi sau đây được phân loại theo hệ cơ quan và tần suất với quy ước như sau:

Rất hay gặp: ≥1/10

Hay gặp:  ≥1/100, <1/10

Ít gặp: ≥1/1000, ≤1/1000

Rất hiếm gặp: ≤1/10000

Chưa rõ tần suất: ≤1/10000 (chưa thể uuơcs lượng được tần suất từ dữ liệu hiện có)

Trong các thử nghiệm lâm sàng với muối kali losartan và hydroclorothiazid, không ghi nhận phản ứng bất lợi bất thường nào của dạng phối hợp 2 thuốc. Các phản ứng bất lợi đều nằm trong giới hạn những trong giới hạn những phản ứng đã được ghi nhận với kali losartan và/hoặc hydroclorothiazid.

Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng để điều trị tăng huyết áp nguyên phát, chóng mặt là phản ứng bất lợi duy nhất mà tần suất ở nhóm dùng thuốc cao hơn so với nhóm dùng giả dược, xuất hiện ở khoảng 1% bệnh nhân sử dụng losartan và hydroclorothiazid.

Ngoài các phản ứng này còn có những phản ứng bất lợi được ghi nhận sau khi đưa thuốc ra thị trường sau đây:

Rối loạn gan mật:

Hiếm gặp: Viêm gan

Xét nghiệm:

Hiếm gặp: Tăng kali huyết, tăng ALT

Các phản ứng bất lợi đã được ghi nhận từng thành phần và có thể gặp phải khi sử dụng dạng phối hợp kali losartan/ hydroclorothiazid như sau:

– Losartan:

Rối loạn máu và hệ bạch huyết:

Ít gặp: Thiếu máu, ban xuất huyết Henoch-Schonlein, vết bầm máu, tan máu.

Rối loạn hệ miễn dịch:

Hiếm gặp: Phản ứng phản vệ, phù mạch, mày đay.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng:

Ít gặp: chán ăn, gút

Rối loạn tâm thần:

Hay gặp: mất ngủ

Ít gặp: Lo âu, rối loạn lo âu, rối loạn hoảng loạn, lú lẫn, trầm cảm, mơ bất thường, rối loạn giấc ngủ, ngủ gà, giảm trí nhớ.

Rối loạn hệ thần kinh:

Hay gặp: Đau đầu, chóng mặt.

Ít gặp: Bồn chồn, dị cảm, bệnh thần kinh ngoại vi, run, đâu nửa đầu, ngắt

Rối loạn mắt

Ít gặp: mờ mắt, nóng/ nhức mắt, viêm kết mạc, giảm thị lực

Rối loạn tai và mê lộ:

Ít gặp: Chống mặt, ù tai

Rối loạn tim:

Ít gặp: Tụt huyết áp, hạ huyết áp tư thế đứng, đau xương ức, đau thắt ngực, blốc nhĩ thất độ II, tai biến mạch máu não, nhồi máu cơ tim, trống ngực, loạn nhịp tim (rung nhĩ, nhịp xoang chậm, nhịp tim nhanh, nhịp nhanh thất, rung thất).

Rối loạn mạch:

Ít gặp: Viêm mạch máu

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất:

Hay gặp: Ho, nhiễm khuẩn đường hô hấp, nghẹt mũi, viêm xoang, rối loạn xoang.

Ít gặp: Khó chịu ở họng, viêm họng, viêm thanh quản, khó thở, viêm phế quản, chảy máu cam, viêm mũi, tắc nghẽ hô hấp

Rối loạn tiêu hóa:

Hay gặp: Đau bụng, buồn nôn, tiêu chảy, khó tiêu

Ít gặp: Táo bón, đau răng, khô miệng, đầy hơi, viêm dạ dày, nôn

Rối loạn gan-mật:

Chưa rõ tần suất: bất thường chức năng gan

Rối loạn da và mô mềm:

Ít gặp: Rụng tóc, viêm da, khô da, hồng ban, đỏ bừng, nhạy cảm với ánh sáng, ngứa, nổi mần, mày đay, đổ mồ hôi.

Rối loạn cơ xương và mô liên kết:

Hay gặp: Vọp bẻ, đau lưng, đau chân, đau cơ

Ít gặp: Đau cánh tay, sưng khớp, đau đầu gối, đau cơ xương, đau vai, cứng khớp, đau khớp, viêm khớp, đau hông, đau xơ cơ, yếu cơ.

Rối loạn thận và tiết niệu:

Ít gặp: Tiểu đêm, tiểu nhiều lần, nhiễm khuẩn đường tiết niệu.

Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú:

Ít gặp: giảm ham muốn tình dục, bất lực

Rối loạn toàn thân và phản ứng tại vị trí sử dụng:

Hay gặp: suy nhược, mệt mỏi, đau ngực

Ít gặp:  phù mặt, sốt

Xét nghiệm:

Hay gặp: tăng kali huyết, giảm nhẹ hematoerit và hemoglobin

Ít gặp: Tăng nhẹ nồng độ ure và creatinin trong huyết thanh

Rất hiếm gặp: Tăng men gan và bilirubnin

– Hydroclorothiazid:

Rối loạn máu và hệ bạch huyết:

Ít gặp: mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản, thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu, ban xuất huyết, giảm tiểu cầu.

Rối loạn hệ miễn dịch:

Hiếm gặp: Phản ứng phản vệ

Rối loạn chuyển hóa dinh dưỡng:

Ít gặp: chán ăn, tăng đường huyết, tăng acid uric trong máu, giảm kali huyết, giảm natri huyết

Rối loạn tâm thần:

Ít gặp: mất ngủ

Rối loạn hệ thần kinh:

Hay gặp: đau đầu

Rối loạn mắt:

Ít gặp: mở mắt thoáng qua, chứng thấy sắc vàng

Rối loạn mạch:

Ít gặp: viêm động mạch hoại tử (viêm mạch máu, viêm mạch máu da)

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất:

Ít gặp: Suy hô hấp, bao gồm viêm phổi kẽ và phù phổi

Rối loạn tiêu hóa:

Ít gặp: viêm tuyến nước bọt, co thắt, kích thích dạ dày, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón

Rối loạn gan-mật:

Ít gặp: Vàng da (ứ mật trong gan), viêm tụy

Rối loạn da và mô mềm:

Ít gặp: nhạy cảm với ánh sáng, mày đay, hoại tử thượng bì nhiễm độc

Rối loạn cơ xương và mô liên kết:

Ít gặp: vọp bẻ

Rối loạn thận và tiết niệu:

Ít gặp: Glucose niệu, viêm thận kẽ, rối loạn chức năng thận, suy thận.

Rối loạn toàn thân và phản ứng tại vị trí sử dụng:

Ít gặp: sốt, chóng mặt

Thông báo cho bác sĩ bất kỳ tác dụng không mong muốn nào gặp phải khi sử dụng thuốc

Tương tác thuốc và các dạng tương tác khác

Tương tác thuốc

Losartan:

Rifampicin và fluconanzol đã được ghi nhận làm làm giảm nồng độ dạng chuyển hóa có hoạt tính của losartan. Hệ quả lâm sàng của tương tác này chưa được đánh giá.

Tương tự như các thuốc ức chế angiotensin II hoặc tác dụng của angiotensin II, sử dụng đồng thời các thuốc lợi tiểu giữ kali (như spironolacton, triateren, amilorid), các thuốc bổ sung kali hoặc các chất thay thế muối có chứa kali có thể làm tăng nồng độ kali trong huyết thanh. Do đó, không nên sử dụng đồng thời các thuốc này cùng với losartan. Giống như khi sử dụng các thuốc ảnh hưởng đến đào thải natri, đào thải lithium cũng có thể giảm. Vì vậy, cần theo dõi nồng độ lithium trong huyết thanh nếu các muối lithium được sử dụng đồng thời với các thuốc đối kháng thụ thể angitensin II.

Khi sử dụng đồng thời với các thuốc đối kháng thụ thể angitensin II cùng với NSAID (như các thuốc ức chế chọn lọc COX-2, acid acetylsalicylic ở liều dùng chống viêm và các NSAID không chọn lọc), tác dụng chống tăng huyết áp có thể bị giảm. Dùng đồng thời thuốc đối kháng angiotensin II hoặc thuốc lợi tiểu cùng với NSAID có thể làm tăng nguy cơ giảm chức năng thận kể cả suy thận cấp, và làm tăng nồng độ kali trong huyết thanh, nhất là ở bệnh nhân bị giảm chức năng thận trước đó. Cần thận trọng khi dùng phối hợp các thuốc này, đặc biệt là ở bệnh nhân cao tuổi.

Bệnh nhân cần được bổ sung nước và lưu ý theo dõi chức năng thận sau khi bắt đầu dừng đồng thời các thuốc này và kiểm tra định kỳ sau đó. Ở một số bệnh nhân bị giảm chức năng thận đang được điều trị băng các thuốc chống viêm không steroid kể các thuốc ức chế chọn lọc cyclooxygenase-2, sử dụng đồng thời các thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II có thể làm xấu thêm chức năng thận. Những ảnh hưởng này có thể hồi phục.

Các thuốc khác gây hạ huyết áp như thuốc chống trầm cảm 3 vòng, thuốc chống loạn thần, baclofen, amifostin: sử dụng đồng thời những thuốc này làm giảm huyết áp, dù đây là tác dụng chính hay phụ, có thể làm tăng nguy cơ tụt huyết áp.

Hydroclorothiazid:

Khi sử dụng đồng thời, các thuốc sau có thể tương tác với thuốc lợi tiểu thiazid:

– Rượu, barbiturat, thuốc ngủ hoặc chống trầm cảm: Có thể xảy ra nguy cơ hạ huyết áp tư thế đứng

Các thuốc chống đái tháo đường (các thuốc dùng theo đường uống và insulin): Sử dụng thiazid có thể ảnh hưởng đến dung nạp glucose. Có thể phải hiệu chỉnh liều của thuốc chống đái tháo đường. Cần thận trọng khi sử dụng metformin do nguy cơ nhiễm toan lactic voiw nguyên nhân có thể là suy chức năng thận do hydroclorothiazid.

– Các thuốc chống tăng huyết áp khác: Tác dụng hiệp đồng

– Cholestyramin và colestipol resins: Mức độ hấp thu hydroclorothiazid có thể giảm khi có mặt các resin trao đổi anion. Liều lượng cholestyramin hoặc colestipol resins sẽ gắn kết với hydroclorothiazid và làm giảm hấp thu qua đường tiêu hóa với tỷ lệ tương ứng là 85% và 43%.

– Cortiscosteroid, ACTH: Làm tăng mất điện giải, đặc biệt là giảm kali huyết.

– Các amin co mạch (như adrenalin): hydroclorothiazid có thể làm giảm đáp ứng với các amin co mạch nhưng không đến mức phải ngừng dùng thuốc.

– Các thuốc giãn cơ xương, không khử cực (như tubocurarin): hydroclorothiazid có thể làm tăng đáp ứng với thuốc giãn cơ

– Lithium: Các thuốc lợi tiểu làm giảm thanh thải lithium qua thận và làm tăng nguy cơ nhiễm độc lithium; do đó không khuyến cáo sử dụng đồng thời với các thuốc này.

– Các thuốc điều trị gút (probenecid, sulfinpyrazon và allopurinol): Việc hiệu chỉnh liều của các thuốc làm giảm acid uric có thể cần thiết do hydroclorothiazid có nguy cơ làm tăng nồng độ acid uric trong huyết thanh. Có thể tăng liều probenecid hoặc sulfinpyrazon. Sử dụng đồng thời với các thiazid có  thể làm tăng tỷ lệ gặp các phản ứng quá mẫn với allopurinol.

– Các thuốc kháng cholinnergic (như atropin, biperiden): Làm tăng sinh khả  dụng của thuốc lợi tiểu thiazid do làm giảm nhu động tiêu hóa và làm giảm tốc độ làm rỗng dạ dạy.

– Các thuốc gây độc tế bào: (như cyclophosphamid, methotrexat): Thiazid cso thể làm giảm bài tiết các thuốc gây độc tế bào qua thận và làm nặng thêm tác dụng ức chế tủy xương.

– Salicylat: Trong trường hợp các trường hợp sử dụng liều cao salicylat, hydroclorothiazid có thể làm tăng độc tính của các salicylat trên hệ thần kinh trung ương.

– Methyldopa: Đã ghi nhận các trường hợp đơn lẻ bị thiếu máu tán huyết khi sử dụng đồng thời hydroclorothiazid và methyldopa.

– Cyclosporin: Sử dụng đồng thời cyclosporin có thể làm tăng nguy cơ tăng acid uric máu và các chứng dạng gút của hydroclorothiazid.

– Các glycosid tim: Tình trạng giảm kali huyết hoặc giảm magnesi huyết do thiazid có thể tạo điều kiện cho tình trạng loạn nhịp tim do digitalis.

– Các thuốc bị ảnh hưởng bởi tình trạng rối loạn kali huyết thanh: Cần định kỳ kiểm tra nồng độ kali huyết thanh và điện tâm đồ (ECG) khi Losartan/hydroclorothiazid được sử dụng đông thời với các thuốc bị ảnh hưởng bởi tính trạng rối loạn kali huyết thanh (như glycosid tim và các thuốc chống loạn nhịp) và với các thuốc gây hiện tượng xoắn đỉnh (nhịp nhanh thất) sau đây: Giảm kali huyết là yếu tố gây ra hiện tượng xoắn đỉnh (nhịp nhanh thất).

+ Các thuốc chống loạn nhịp nhóm Ia (như quinidin, hydroquinidin, disopyramid)

+ Các thuốc chống loạn nhịp nhóm III (như amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).

+ Một số thuốc chống loạn thần (như thioridazin, chlopromazin, levompromazin, triflouperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

+ Các thuốc khác (như bepridil, cisaprid, diphemanil, erythromycin dùng theo đường tĩnh mạch, halogantrin, mizolastin, pentamidin, terfenadin, vincamin dùng theo đương tĩnh mạch).

– Các muối calci: các thuốc lợi tiểu thiazid có thể làm tăng nồng độ calci trong huyết thanh do giảm bài tiết calci. Nếu các thuốc bổ sung calci được kê đơn , cần theo dõi nồng độ calci trong huyết thanh và hiệu chỉnh liều calci theo đó.

– Xét nghiệm cận lâm sàng: Do tác động của các thiazid đến chuyển hóa calci, các thuốc này có thể ảnh hưởng đến các xét nghiệm chức năng cận giáp (Xem mục Những cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi sử dụng).

– Carbamazepin: Nguy cơ hạ natri huyết triệu chứng. Cần theo dõi các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm cận lâm sàng.

– Các thuốc cản quang chứa iod: Trong trường hợp mất nước do dùng thuốc lợi tiểu, nguy cơ suy thận cấp có thể tăng lên, đặc biệt là khi sử dụng liều cao thuốc cản quang chứa iod. Bệnh nhân cần được bù nước trước khi sử dụng.

– Amphoterincin B (dùng đường tiêm), corticosteroid, ACTH hoặc các thuốc nhuận tràng kích thích: hydroclorothiazid có thể làm nặng thêm tình trạng mất cân bằng điện giải, đặc biệt là hạ kali huyết. 

Tương kỵ

Không áp dụng

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

– Phụ nữ có thai:

Không khuyến cáo sử dụng các thuốc ức chế thụ thể angiotensin II (ARA) trong ba tháng đầu của thai kỳ (Xem mục Những cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi sử dụng). Chống chỉ định ARA trong kỳ giữa và kỳ cuối của thai kỳ (Xem mục Chống chỉ định và những cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi sử dụng). Bằng chứng dịch tễ về nguy cơ gây quái thai sau khi phơi nhiễm với các thuốc ức chế men chuyển ACE trong 3 tháng đầu của thai kỳ chưa được kết luận; tuy nhiên, không thể loại trừ trường hợp tăng nhẹ nguy cơ.

Trong khi chưa có dữ liệu dịch tễ có đối chứng về nguy cơ của các thuốc ức chế thụ thể angiotensin II (ARA), các nguy cơ tương tự có thể xảy ra đối với nhóm thuốc này. Trừ khi việc tiếp tục sử dụng ARA được cân nhắc là cần thiết, bệnh nhân dự định mang thai cần chuyển sang sử dụng các thuốc chống tăng huyết áp khác đã được chứng minh là an toàn khi sử dụng trong thai kỳ.

Khi bệnh nhân được xác định là mang thai, phải ngừng sử dụng ARA ngay lập tức, và nếu thích hợp, nên bắt đầu sử dụng thuốc thay thế. Phơi nhiễm với ARA trong kỳ giữa và kỳ cuối của thai kỳ đã được biết là gây nhiễm độc đối với thai khi sử dụng trên người. (giảm chức năng thận, thiểu ối, hóa xương sọ chậm) và nhiễm độc ở trẻ sơ sinh (suy thận, tụt huyết áp, tăng kali huyết).

Nếu xảy ra phơi nhiễm 

ARA trong kỳ giữa của thai kỳ, khuyến cáo kiểm tra chức năng thận và sọ bằng siêu âm. Trẻ sơ sinh có mẹ đã sử dụng ARA cần được giám sát chặt chẽ tình trạng tụt huyết áp (xem thêm mục Chống chỉ định và Những cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi sử dụng). Chưa có đủ kinh nghiệm về việc sử dụng hydroclorothiazid trong thai kỳ, đặc biệt là trong 3 tháng đầu. Các nghiên cứu trên động vật cũng chưa đầy đủ. Hydroclorothiazid vượt qua được hàng rào nhau thai. Dựa vào cơ chế tác dụng của hydroclorothiazid, việc sử dụng thuốc này trong kỳ giữa và cuối thai kỳ có thể làm giảm lưu lượng máu qua tử cung nhau thai và gây ra các tác động đối với thai và trẻ sơ sinh như vàng da, rối loạn điện giải và giảm tiểu cầu. Không nên sử dụng hydroclorothiazid trong trường hợp phù khi mang thai, tăng huyết áp hoặc tiền sản giật do nguy cơ giảm thể tích huyết tương và lưu lượng máu qua tử cung nhau thai mà không mang lại lợi ích nào cho bệnh nhân. Không nên sử dụng hydroclorothiazid cho phụ nữ tăng huyết áp nguyên phát, trừ khi không có thuốc thay thế.

– Phụ nữ cho con bú:

Chưa có thông tin về viêc sử dụng Lousartan trong thời kỳ cho con bú. Hydroclorothiazid được tiết vào sữa. Do đó, không khuyến cáo sử dụng Lousartan trong khi cho con bú và nên cân nhắc sử dụng các thuốc thay thế đã được chứng minh là an toàn khi sử dụng trong thời kỳ cho con bú.

Ảnh hưởng của thuốc tới khả năng lái xe và vận hành máy móc

Chưa tiến hành nghiên cứu về ảnh hưởng của thuốc đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Tuy nhiên, khi lái xe hoặc vận hành máy moc, cần lưu ý rằng đôi khi bệnh nhân có thể gặp chóng mặt hoặc buồn ngủ khi sử dụng thuốc chống tăng huyết áp, đặc biệt là lúc bắt đầu điêu trị hoặc tăng liều.

Quá liều và cách xử trí

Chưa có thông tin cụ thể về việc điều trị quá liều Lousartan. Nên điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Khi xảy ra quá liều, cần ngừng sử dụng lousartan và bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ. Các biện pháp xử trí gợi ý bao gồm gây nôn, nếu mới uống thuốc và điều chỉnh tình trạng mất cân bằng nước, điện giải, hôn mê gan và tụt huyết áp áp.

Losartan: Chưa có có dữ liệu về tình trạng quá liều losartan ở ngưởi. Biểu hiện hay gặp nhất khi xảy xa quá liều losartan có thể là tụt huyết áp và nhịp tim nhanh; chậm nhịp tim có thể xuất hiện do kích thích đối giao cảm (thần kinh phế vị). Nếu xảy ra tụt huyết áp triệu chứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ. Không thể loại bỏ losartan hoặc dạng chuyển hóa có hoạt tính ra khỏi tuần hoàn qua thẩm phân máu.

Hydroclorothiazid: Các dấu hiệu và triệu chứng hay gặp nhất ghi nhận được là hệ quả của tình trạng mất điện giải (hạ kali huyết, giảm clor huyết, giảm natri huyết) và mất nước do tác dụng lợi tiểu quá mức. nếu digitalis cũng được sử dụng, hạ kali huyết có thể làm nặng thêm tinh trạng loạn nhịp tim. Chưa rõ khả năng loại bỏ hydroclorothiazid ra khỏi tuần hoàn nhờ thẩm phân máu.

Hạn dùng và bảo quản Lousartan

Hạn dùng: 36 tháng kể từ ngày sản xuất.

Bảo quản: Bảo quản dưới 30oC.

Nguồn gốc, xuất xứ Lousartan

Sản xuất tại Tây Ban Nha bởi:

Atlantuc Pharma – Producoes Farmaceuticals, S.A

Dược lực học

Phân loại dược lý: Dạng thuốc phối hợp chứa một thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II và một thuốc lợi tiểu.

Mã ATC: C09DA01

Losartan-hydroclorothiazid (HCTZ): Các thành phần của Lousartan đã được ghi nhận là có tác dụng hiệp đồng làm hạ huyết áp, giảm huyết áp mạnh hơn từng thành phần đơn độc. Đây được cho là kết quả của tác dụng bổ trợ của các thành phần. Hơn nữa, do kết quả của tác dụng lợi tiểu, hydroclorothiazid làm tăng hoạt tính renin huyết tương, tăng tiết aldosteron, giảm kali huyết thanh và tăng nồng độ angiotensin II. Sử dụng losartan gây chẹn tất cả các tác dụng dược lý liên quan của angiotensin II và nhờ ức chế aldoseteron, losartan đã được ghi nhận là có tác dụng làm giảm acid uric mức độ nhẹ và thoáng qua. hydroclorothiazid đã được ghi nhận là làm tăng acid uric mức độ vừa. Phối hợp losartan và hydroclorothiazid có thể làm giảm tình trạng tăng acid uric máu do thuốc lợi tiểu.

Tác dụng chống tăng huyết áp của Lousartan kéo dài trong thời gian 24h. Trong các nghiên cứu lâm sàng trong thời gian kéo dài ít nhất 1 năm, tác dụng chống tăng huyết áp được duy trì khi tiếp tục điều trị.

Ngoại trừ tác dụng rõ rệt làm giảm huyết áp, sử dụng lousartan không gây ra ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng nào đến nhịp tim.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, sau 12 tuần điều trị bằng losartan 50mg/hydroclorothiazid 12.5mg, huyết áp tâm trương đáy khi ngồi giảm trung bình 13.2 mmHg. Lousartan có hiệu quả trong việc làm giảm huyết áp ở nam giới và nữ giới, ở bệnh nhân da đen và không phải da đen, ở bệnh nhân trẻ tuổi (<65 tuổi) và cao tuổi (>65 tuổi) và hiệu quả với tất cả các mức tăng huyết áp

Losartan: Losartan là thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II (Typs AT1) dạng tổng hợp dùng đường uống. Angiotensin II, một chất gây co mạch mạnh, là hormon hoạt động chính của hệ renin-angiotensin và đóng vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh của tăng huyết áp. Angiotensin II gắn với thụ thể AT1 ở nhiều mô (như cơ trơn mạch máu, tuyến thượng thận, thận và tim), gây ra một số tác dụng sinh học quan trọng như co mạch và giải phóng aldosteron. Angiotensin II cũng kích thích tăng sinh tế bào cơ trơn. Losartan chẹn chọn lọc thể thể AT1. Trong các thử nghiệm in vitro và in vivo, losartan và dạng chuyển hóa acid carboxylic có hoạt tính dược lý  (E-3174) chẹn tất cả các tác dụng dược lý liên quan của angiotensin II, bất kể nguồn gốc hoặc con đường tổng hợp. Losartan không có tác dụng chủ vận, không ức chế các thụ hể hormon khác hay các kênh ion quan trọng trong điều hòa tim mạch.

Ngoài ra, losartan không ức chế ACE (kinase II), là các enzym phân hủy bradykinin. Do vậy, thuốc không làm tăng các tần suất phản ứng bất lợi qua trung gian bradykinin. Trong quá trình sử dụng losartan, tình trạng mất tác dụng hồi tác âm của angiotensin II lên phản ứng tiết renin, làm tăng hoạt tính renin trong huyết tương (PRA). Tăng PRA dẫn đến tăng angiotensin II trong huyết tương. Mặc dù tăng nhưng hoạt tính chống tăng huyết áp và ức chế nồng độ aldosteron trong huyết tương vẫn được duy trì, cho thấy hiệu quả chẹn thụ thể angiotensin II. Sau khi ngừng sử dụng losartan, các trị số PRA và angiotensin II trở về trước điều trị trong vòng 3 ngày. Cả losartan và chất chuyển hóa chính của nó đều có ái lực với thụ thể AT1 mạnh hơn nhiều so với AT2. Dạng chuyển hóa có hoạt tính thì mạnh hơn gấp 10-40 lần so với losartan khi so sánh theo khối lượng. Trong một nghiên cứu được thiết kế riêng biệt để đánh giá tỷ lệ ho ở bệnh nhân điều trị bằng losartan so với bệnh nhân dùng thuốc ức chế ACE, tỷ lệ ho được ghi nhận điều trị bằng losartan và hydroclorothiazid tương tự và thấp hơn rõ rệt so với ở bệnh nhân điều trị bằng thuốc ức chế ACE.

Ngoài ra, trong một phân tích tổng quát 16 thử nghiệm lâm sàng mù đôi trên 4.131 bệnh nhân, tỷ lệ ho được tự báo cáo ở bệnh nhân điều trị bằng losartan (3.1%), tương tự như ở bệnh nhân dùng giả dược (2.6%) hoặc hydroclorothiazid (4.1%), trong khi tỷ lệ này đối với thuốc ức chế ACE là 8.8%. Ở bệnh nhân tăng huyết áp không kèm theo đái tháo đường có proterin niệu, sử dụng kali losartan làm giảm đáng kể proterin niệu, phân suất thải albumin và 1gG. Losartan duy trì tốc độ lọc cầu thận và làm giảm phân số lọc cầu thận. Thông thường, losartan làm giảm nồng độ acid uric trong huyết thanh (thường <0.4mg/dL), duy trì điều trị kéo dài. Losartan không ảnh hưởng đến phản xạ tự động và không ảnh hưởng kéo dài đến norepinephrin trong huyết tương. Ở bệnh nhân suy thất trái, các mức liều 25mg và 50mg losartan cho tác dụng tích cực trên huyết động và nội tiết tố thần kinh, biểu hiện bằng tăng chỉ số tim và giảm áp lực mao mạch phổi bít, sức cân mạch toàn thân, huyết áp động mạch toàn thân trung bình, nhịp tim làm giảm nồng độ aldosteron và norepinephrin trong tuần hoàn. Mức độ tụt huyết áp liên quan đến liều dùng ở bệnh nhân suy tim

– Các nghiên cứu về tăng huyết áp: Trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng, sử dụng losartan ngày một lần cho bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát mức độ nhẹ và trung bình cho thấy giảm có ý nghĩa thống kê huyết áp tâm thu và tâm trương. Đo huyết áp 24h so với 5-6h sau khi dùng thuốc cho thấy tác dụng giảm huyết áp trong suốt 24h và vẫn giữ được nhịp ngày đêm tự nhiên. Tác dụng hạ huyết áp tại thời điểm cuối cùng của khoảng cách giữa các liều bằng 70-80% tác dụng ghi nhận được 5-6h sau khi dùng thuốc. Ngừng sử dụng losartan ở bệnh nhân tăng huyết áp không làm tăng huyết áp đột ngột (hiện tượng dội ngược). Mặc dù có tác dụng làm giảm mạnh huyết áp, losartan không ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đến nhịp tim. Losartan có hiệu quả như nhau ở nam giới, nữ giới, giữa bệnh nhân trẻ tuổi (<65 tuổi) và cao tuổi.

– Nghiên cứu LIFE: “Sử dụng losartan để làm giảm huyết áp” (LIFE) là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù ba, có đối chứng với hoạt chất trên 9.193 bệnh nhân tăng huyết áp tuổi từ 55 đến 80 bị phù đại thất trái trên ECG. Bệnh nhân được dùng ngẫu nhiên losartan 50mg ngày một lần hoặc atenlol 50mg ngày một lần. Nếu không đạt được huyết áp mục tiêu (<140/90 mmHg), đầu tiên hydroclorothiazid (12.5mg) được sử dụng thêm nếu cần, liều losartan hoặc atenlol sau đó được tăng lên 100mg ngày một lần. Ngoại trừ thốc ức chế ACE, các thuốc chống tăng huyết áp khác, đối kháng angiotensin II hoặc chẹn beta cũng được sử dụng thêm nếu cần để đạt được huyết áp mục tiêu. Thời gian theo dõi trung bình là 4,8 năm. Tiêu chí nghiên cứu chính là tổng hợp tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong do tim mạch, đột quỵ và nhồi máu cơ tim. Huyết áp giảm rõ rệt với mức tương tự nhau ở hai nhóm. Điều trị bằng losartan làm giảm 13% nguy cơ (p=0.021; khoảng tin cậy 95% là 0,77-0,98) so với atenlol đối với những bệnh nahan đạt tiêu chí nghiên cứu chính. Kết quả này chủ yếu là do giảm tỷ lệ đột quỵ. Sử dụng losartan làm giảm nguy cơ đột quỵ 25% so với antenlol (p=0,001; khoảng tin cậy 95% là 0,63-0,89). Tỷ lệ tử vong do tim mạch và nhồi máu cơ tim không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm.

Hydroclorothiazid: hydroclorothiazid là một thuốc lợi tiểu thiazid. Cơ chế chống tăng huyết áp của thuốc lợi tiểu thiazid chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Các thiazid tác động lên cơ chế tái hấp thu điện giải ở ống thận, trực tiếp làm tăng đào thải natri và clor với lượng gần bằng nhau. Tác dụng lợi tiểu của hydroclorothiazid làm giảm thể tích huyết tương, tăng hoạt tính renin trong huyết tương và tăng tiết aldosteron, kết quả là làm tăng đào thải kali và bicarbonat qua đường niệu, làm giảm kali trong huyết thanh. Liên kết renin-aldosteron được thực hiện qua trung gian angiotensin II, do đó, sử dụng đồng thời một thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II có xu hướng đảo ngược tình trạng đảo thải kali do thuốc lợi tiểu thiazid. Sau khi uống, tác dụng lợi tiểu bắt đầu trong vòng 2h, đạt đỉnh sau khoảng 4h và kéo dài 6 đến 12h. Tác dụng chống tăng huyết áp kéo dài tới 24h.

Dược động học

Hấp thu

– Losartan : Sau khi uống, losartan được hấp thu tốt và bị chuyển hóa lần đầu, tạo thành dạng chuyển hóa acid carboxylic có hoạt tính và các chất chuyển nhóa không có hoạt tính khác. Sinh khả toàn thân của dạng viên nén losartan là khoảng 33%. Nồng độ đỉnh trung bình của losartan và dạng chuyển hóa có hoạt tính đạt được lần lượt tại thời điểm 1h và 3-4h kể từ lúc dùng thuốc. Nồng độ losartan trong huyết tương không bị ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng khi thuốc được uống trong bữa ăn tiêu chuẩn.

Phân bố

– Losartan: cả losartan và dạng chuyển hóa có hoạt tính đều có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương ≥ 99%, chủ yếu là găn với albumin. Thể tích phân bố của losartan ít đi qua hàng rào máu não.

– hydroclorothiazid: hydroclorothiazid  vượt qua được nhau thai nhưng không đi qua được hàng rào máu não và được tiết vào sữa mẹ.

Chuyển hóa

– Losartan: Khoảng 14% liều losartan dùng theo đường tiêm hoặc uống được biến đổi thành dạng chuyển hóa có hoạt tính. Sau khi uống và tiêm kali losartan được đánh dấu bằng nguyên tử phóng xạ 14C, hoạt tính phóng xạ lưu hành trong huyết tương chủ yếu là do losartan và dạng chuyển hóa có hoạt tính. Một lượng rất nhỏ losartan chuyển thành dạng chuyển hóa có hoạt tính được ghi nhận ở khoảng 1% bệnh nhân tham gia nghiên cứu.

Ngoài dạng chuyển hóa có hoạt tính, các chất chuyển hóa không có hoạt tính cũng được tạo ra, bao gồm hai chất chính hình thành từ phản ứng hydroxyl hóa nhóm butyl ở mạch biên và một chất phụ là sản phẩm của quá trình liên hợp glucuronid với N-2 tetrazol.

Thải trừ

– Losartan: Độ thanh thải của losartan và dạng chuển hóa có hoạt tính trong huyết tương lần lượt là 600 mL/phút và 50 mL/phút. Độ thanh thải của losartan và dạng chuyển hóa có hoạt tính qua thận tương ứng là khoảng 74 mL/phút và 26 mL/phút. Khi sử dụng theo đường uống, khoảng 4% liều losartan được đào thải dưới dạng không biến đổi qua nước tiểu và gần 6% liều dùng được bài tiết dưới dạng chuyển hóa có hoạt tính. Dược động của losartan và dạng chuyển hóa có hoạt tính là tuyến tính với các mức liều lên tới 200mg. Sau khi uống, nồng độ losartan và dạng chuyển hóa có hoạt tính trong huyết tương giảm dần theo hàm mũ với các trị số thời gian bán thải cuối lần lượt là 2h và 6-9h. Khi dùng liều 100mg, ngày một lần không xảy ra tình trạng tích lũy losartan hoặc dạng chuyển hóa có hoạt tính trong huyết tương. Cả bài tiết qua mặt và nước tiểu đều đóng góp vào quá trình thải trừ losartan và các chất chuyển hóa. Sau khi uống losartan đươc đánh dấu bằng nguyên tử phóng xạ 14C ở người, khoảng 35% hoạt tính phóng xạ đươc tìm thấy trong nước tiểu và 58% trong phân.

– Hydroclorothiazid: Hydroclorothiazid không bị chuyển hóa mà được thải trừ nhanh qua thận. Khi theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương trong ít nhất 24h, thời gian bán thải của thuốc trong huyết tương dao động từ 5,6h đến 14,8h. Ít nhất 61% liều uống được đào thải nguyên vẹn trong vòng 24h.

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt

– Losartan-Hydroclorothiazid: Nồng độ losartan và dạng chuyển hóa có hoạt tính trong huyết tương cũng như mức độ hấp thu Hydroclorothiazid ở bệnh nhân cao tuổi bị tăng huyết áp không có sự khác biệt đáng kể so với ở bệnh nhân trẻ tuổi hơn.

– Losartan: Ở bệnh nhân xơ gan mức độ nhẹ hoặc trung bình do rượu, sau khi uống, nồng độ losartan và dạng chuyển hóa có hoạt tính trong huyết tương cao gấp lần lượt là 5 lần và 1,7 lần so với ở người tình nguyện là nam giới khỏe mạnh.

Cả losartan và dạng chuyển hóa có hoạt tính đều không bị loại khỏi tuần hoàn qua thẩm phần máu.